太难了！请各位同行指点，这位1型糖尿病、糖尿病肾病患者该如何选择治疗药物？

太难了！请各位同行指点，这位1型糖尿病、糖尿病肾病患者该如何选择治疗药物？

天津大学泰达医院  李青

这是一位粉丝线上咨询的问题：

你好李青大夫我是一型糖尿病患者得这个病20年4岁发现的今年25岁现在有病发症糖尿病肾病和糖尿病眼病还有尿路感染现在用的门冬和甘精胰岛素我想咨询一下我该用什么药？

我详细追问病史，她身高155cm，体重65kg，体重指数27.06，比较胖。目前胰岛素的用量是：门冬胰岛素（短效胰岛素）三餐前的用量分别是6u、8u、8u，甘精胰岛素（长效胰岛素）晚上的用量是18u，每日胰岛素的总用量是40u。但她的血糖非常高，空腹血糖16.81mmol/L，糖化血红蛋白8.5%，但胰岛素不敢加量，因为即使现在的用量也经常出现低血糖。

单用胰岛素治疗，她的血糖不但没有得到控制，而且还出现了尿蛋白2+，血肌酐升高，已经是糖尿病肾病，肾功能也受损了。

她这样的病情，目前并没有多少药物可供选择，真是太难了！难道睁眼看着她一步步滑向尿毒症的“深渊”吗？

一、什么是1型糖尿病。

1型糖尿病是胰腺分泌胰岛素的β细胞受到破坏、胰岛素分泌绝对不足的一种糖尿病。好发于儿童或青少年期，但成人也可以发生。患者糖尿病的“三多一少”（多饮、多食、多尿和体重减少）症状比较突出，容易发生糖尿病酮症酸中毒。

1型糖尿病都要使用胰岛素治疗，所以1型糖尿病也称“胰岛素依赖型糖尿病”。

我们常说的糖尿病，如果不特别说明，一般指的是2型糖尿病，胰腺的β细胞有功能，但胰岛素分泌相对不足。

1型糖尿病与2型糖尿病的表现有以下不同：

1、2型糖尿病患者通常肥胖，而1型糖尿病患者往往消瘦（未治疗者）；

2、2型糖尿病几乎都在10岁后发病，而1型糖尿病大多儿童期发病，据统计，约45%的1型糖尿病在10岁前发病；

3、2型糖尿病大多缓慢起病，而1型糖尿病往往发病较急，而且容易发生酮症酸中毒。

二、1型糖尿病的胰岛素治疗

由于1型糖尿病患者的胰岛素分泌绝对不足，所以都需要胰岛素治疗。

但在胰岛素问世之前，1型糖尿病患者无药可医，大多死于感染、糖尿病酮症酸中毒和糖尿病肾病等。

自1921年胰岛素问世后，1型糖尿病患者因急性并发症而死亡者几乎绝迹，糖尿病肾病等慢性并发症也明显减少，患者的生活质量和生存期大幅度提高，一些患者的寿命甚至接近正常人。因为胰岛素，1型糖尿病也彻底摘下了“绝症”的帽子。

然而，胰岛素并不能解决1型糖尿病的所有问题，而且胰岛素本身也有许多不足，比如说低血糖、体重增加等。目前1型糖尿病患者的血糖达标率仍只有30%左右，各种并发症仍明显高于2型糖尿病。

具体来说，仅仅应用胰岛素治疗的1型糖尿病仍面临以下问题：

1、低血糖：胰岛素用量不足血糖无法控制，而加大胰岛素用量又引起低血糖，所有1型糖尿病患者低血糖的风险很高。而患者对低血糖的恐惧又严重影响了胰岛素的剂量调整，继而影响血糖达标。

这位粉丝目前面对的就是这个问题。

2、餐后血糖波动：1型糖尿病不仅仅β细胞的胰岛素分泌不足，而且还同时伴有α细胞的胰高血糖素过度分泌。餐后胰岛素不能有效分泌，但升高血糖的胰高血糖素却分泌旺盛，导致餐后血糖明显波动。即使使用起效快的短效胰岛素也不能解决这个问题。

3、体重增加：长期使用胰岛素可使患者的体重明显增加，而且对心血管还有潜在的风险。体重增加是低血糖之外胰岛素的另一大副作用。目前，肥胖在1型糖尿病患者中已经成为越来越严重的问题，一些发达国家1型糖尿病患者肥胖或超重率已经达到30~50%。

这位粉丝的肥胖，也与她长期注射胰岛素有直接关系。

3、胰岛素抵抗：越来越多的证据表明，成年及年轻1型糖尿病患者均存在全身性胰岛素抵抗的情况。胰岛素通过其受体发挥作用，如果存在胰岛素抵抗（胰岛素受体不敏感），再大量的胰岛素也不能发挥效果，所以胰岛素抵抗增加了血糖控制的难度。

三、除了胰岛素，1型糖尿病还能选择什么降糖药？

目前，临床使用的降糖药有以下几类，有点可以选择，有的不能选择。

1、胰岛素促分泌剂

由于胰腺的β细胞已经失去功能，作用于β细胞、促进胰岛素分泌的磺脲类促分泌剂比如格列美脲、格列喹酮、格列吡嗪等和格列奈类促分泌剂比如瑞格列奈、那格列奈等首先被排除。

2、胰岛素增敏剂

1型糖尿病患者也存在胰岛素抵抗，而胰岛素增敏剂可以增加胰岛素受体的敏感性，改善胰岛素抵抗，从理论上说似乎很合适。但理想很丰满，现实很骨感，几项大型的临床研究发现，1型糖尿病患者使用胰岛素联合胰岛素增敏剂罗格列酮或吡格列酮治疗，与单用胰岛素相比，对血糖的控制收效甚微，但却额外增加了胰岛素增敏剂的副作用比如体重增加、水肿及贫血的风险。所以，有些国家已经限制了胰岛素增敏剂的临床使用，而与胰岛素的联用也被作为禁忌症。

因此，胰岛素增敏剂也不适合1型糖尿病患者作为胰岛素治疗的辅助药物。

3、二甲双胍

二甲双胍作为2型糖尿病的基础治疗药物，是2型糖尿病患者的首选用药。荟萃分析发现，1型糖尿病患者，胰岛素联合二甲双胍治疗，可以减少胰岛素的剂量并可轻度降低体重，但对血糖水平影响不大。

所以，1型糖尿病患者可以使用二甲双胍，但应用价值并不高。

4、α糖苷酶抑制剂（波糖类降糖药）

包括阿卡波糖和伏格列波糖等。

α糖苷酶抑制剂主要作用于肠道，减少碳水化合物的吸收而达到降糖效果。由于其不依赖于胰岛素发挥作用，而且没有体重增加及低血糖风险，因此理论上可能给1型糖尿病带来获益，尤其在餐后血糖方面可能获益较大。

实践上，综合数项研究结果发现，该类药物对1型糖尿病的研究结果有的有效，有的效果不大，结果并不完全一致。不过，总的来说，能够发挥疗效效果，可以选择。

5、DPP-4抑制剂（列汀类降糖药）

也就是俗称的“五朵金花”：利格列汀、阿格列汀、西格列汀、维格列汀和沙格列汀。

列汀类降糖药可以有效刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌来发挥降糖作用，可用于2型糖尿病的治疗。对1型糖尿病而言，刺激胰岛素分泌无法发挥作用，抑制胰高血糖素分泌理论上可能有效。但这类药没有减重作用，对心、肾等器官也没有保护作用。

综合多项研究发现，该类药与胰岛素联合应用，对1型糖尿病患者的降糖效果并不明显，也不能减少胰岛素的用量，获益并不大，所以，对其期望不宜过高。

6、SGLT2抑制剂（列净类降糖药）

包括达格列净、卡格列净、恩格列净、艾托格列净等。

列净类降糖药通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，增加肾脏对葡萄糖的排泄来降血糖。不依赖于胰岛β细胞和胰岛素发挥作用，而且降糖的同时还有心血管和肾脏保护作用，可与胰岛素及任何一种降糖药联合使用，每天一次口服，不发生低血糖。所以尽管是最新上市的一类降糖药，但后来者居上，已经成为2型糖尿病的一线降糖药，尤其是糖尿病合并心血管疾病、肾脏病、心衰及肥胖患者的首选降糖药。

目前有达格列净、卡格列净和恩格列净分别发表了在1型糖尿病患者中与胰岛素联用的临床研究证据，综合结果来看，可以减低血糖，减少胰岛素用量，降低体重，降低蛋白尿，而且没有低血糖副作用。

但研究提示，对1型糖尿病患者酮症酸中毒的风险增高。该副作用如何解决，是否成为用于1型糖尿病治疗的制约因素，还有待于更多的研究证实。

总而言之，列净类降糖药仍有望用于1型糖尿病尤其是1型糖尿病合并慢性肾脏病的治疗。

7、GLP-1受体激动剂（肽类降糖药）

包括利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽等。

与列汀类降糖药相似，肽类降糖药也是通过刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌来发挥降糖作用。但与列汀类降糖药不同的是，肽类降糖药还可以抑制食欲中枢，有明确的减重作用，甚至FDA已经批准司美格鲁肽用于非糖尿病肥胖者的减重治疗。

除了降糖之外，肽类降糖药还有心血管保护作用和降尿蛋白作用，也已经成为治疗2型糖尿病的一线药物，糖尿病合并心血管疾病和心血管高危因素患者应该首选使用。

对1型糖尿病患者而言，肽类降糖药虽不能增加胰岛素的分泌，但可以抑制胰高血糖素分泌、抑制食欲中枢来发挥降糖作用和减重作用。

近5年来，有十余项临床研究观察了肽类降糖药在1型糖尿病患者中与胰岛素联用时的疗效及安全性。综合这些研究结果，与单用胰岛素组相比，肽类降糖药与胰岛素联合使用有降糖作用，可以明显减少胰岛素的用量，减重效果非常显著，而且耐受性良好，有一定的低血糖风险，但没有严重的不良反应。

因此，对1型糖尿病患者而言，肽类降糖药也是一个值得期待的药物，但需更多的研究证据予以证实。

四、该患者如何选择用药

这位粉丝胰岛素用量不小，但血糖仍非常高，而且还“很脆”，反复发生低血糖。目前已经出现了糖尿病肾病，如果不及时控制，不出10年有可能发生尿毒症，那时她还不到40岁。

就那她目前的状况，该如何选择用药呢？

1、降压药

根据指南，糖尿病合并大量蛋白尿，无论是否有高血压，都应该选择具有降尿蛋白和肾脏保护作用的沙坦类或者普利类降糖药。我给她推荐的是沙坦类降压药，如果血压能耐受，可以使用2倍于降压剂量。

2、α糖苷酶抑制剂

通过减少糖的吸收来发挥降糖作用，不依赖于胰腺功能，可以作为胰岛素的辅助用药。只作用于肠道，药物极少吸收入血，对肝、肾等脏器的影响小，对血糖有“削峰去谷”的作用，可控制血糖的波动。

我给她推荐了更安全的伏格列波糖。

3、肽类降糖药

如果胰岛素联合α糖苷酶抑制剂后血糖仍然很高，可以考虑再联合肽类降糖药。我的考虑是，即使联合使用后降糖效果不明显，但保证是相对安全的。如果能减少胰岛素的用量，还可以减少低血糖的发生。最关键的是，使用肽类降糖药之后，减重效果比较明显，而且还可以降尿蛋白，预防心血管并发症的发生。

以上内容仅供参考，并请各位同行指点。

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