围术期镇痛系列之一：不可切除的胰腺癌的内脏神经毁损对其疼痛缓解、生存率和生活质量的影响

2021-12-10 17:43 古麻今醉

胰腺癌是美国第二大常见的消化道恶性肿瘤，也是常见癌相关死亡的第四大原因。

胰腺癌是美国第二大常见的消化道恶性肿瘤，也是常见癌相关死亡的第四大原因。截止目前，胰腺癌的早期诊断及干预仍是临床的一大挑战。上腹部疼痛作为胰腺癌的常见症状，常常是患者首次就诊的主要原因。有70～80%的患者在诊断时伴有疼痛症状，而超90%的晚期患者都有疼痛表现。多数患者确诊时即存在局部血管受累或者远处转移，仅不足20%的患者具备手术治疗机会。胰腺癌的预后极差，中位生存时间仅为4.4月，即使是接受胰腺癌切术手术的患者，中位生存时间也不超过13月。由于早期诊断困难和预后差，有效镇痛并改善生活质量的姑息治疗已成为胰腺癌治疗的重要组成部分。

胰腺癌引起的疼痛会严重影响患者生活质量。尽管阿片类药物和神经毁损均被用于控制胰腺癌痛，但却很少有研究直接比较两者差异。Daosong Dong等探讨了通过毁损性神经阻滞对缓解疼痛、延长患者的生存率及改善其生活质量的影响，其结果发表于2021年10月的 Anesthesiology 杂志。

一、目的

本研究旨在探讨内脏神经毁损治疗胰腺癌疼痛的有效性和安全性。

二、方法

本项随机、双盲、平行对照多中心研究分别于中国医科大学附属第一医院、沈阳军区总医院（沈阳）、鞍山第三医院（鞍山）、阜新市中心医院（阜新）、朝阳第二人民医院（朝阳）五个中心进行。纳入病例被随机分配到无水乙醇组（神经毁损组）或生理盐水组（对照组）。两组患者均在CT引导下于T12-L1椎间盘平面进行穿刺。针尖到达主动脉后外侧后，造影CT确认针尖位置无误，再注射5 ml 0.5 %布比卡因。进一步确认下肢无神经功能障碍后，对两组分别注射12~18 ml 无水乙醇（神经毁损组）或生理盐水（对照组）。两组患者均采用阿片类药物予以镇痛。

纳入标准：1）诊断为晚期胰腺癌的患者（III或IV期，根据美国癌症联合委员会第6版胰腺腺癌患者分期系统确定）；2）自我报告与胰腺癌相关的中度至重度疼痛的患者（视觉模拟量表[VAS]评分4或更大）；3）接受姑息治疗而未接受包括放疗、化疗或靶向等抗癌治疗。且在研究期间，纳入标准不变。

排除标准：1）接受胰腺癌切除术或非治疗性胰腺癌手术者；2）既往接受过任何可能影响胰腺癌痛治疗者；3）既往诊断为严重精神疾病者；4）系统性或局部感染者。

观察指标：

1、主要结果是基于VAS评分的疼痛程度。次要结果是总生存率、吗啡等量阿片类药物消耗量和生活质量评分。

2、疼痛缓解程度

采用VAS来评估受试者疼痛严重程度，0分代表没有任何疼痛，10分代表个人能想象到的最高疼痛水平。对于所有的随访患者，都会以VAS系统收集过去7 d 内的评分。

3、生存率

对患者进行了8个月或直至患者死亡的随访生存率数据。采用log-rank检验比较两组间生存率的差异，采用Kaplan-Meier曲线观察生存率趋势。

4、阿片类药物消耗量

每次随访的阿片类药物消耗量指前7 d的平均消耗量，数据被转化为每日口服当量吗啡（mg）剂量进行分析。

5、生活质量

患者的生活质量采用36项健康状况调查简表（SF-36）进行评估，并做好记录。

6、不良事件

监测并记录整个随访期间副作用。

统计分析：

变量采用平均值和标准差或中位数和四分位数表示。采用log-rank检验比较两组患者的生存差异，Kaplan-Meier曲线显示生存趋势。采用Cox比例风险回归模型来评估两组间的风险比。根据临床分期(III期 vs. IV期)和疼痛部位进行亚组分析。不良事件分析采用卡方或Fisher精确检验。

三、结果

共有 96 名患者纳入该研究，各48例随机分入神经毁损组和对照组。随机化日期被用作计算生存期的初始时间点。

图1：研究流程图

两组间在年龄（P = 0.09）、性别(P = 0.08) 、BMI指数（P = 0.08）、肿瘤分期（P = 0.132）、肿瘤位置（P = 0.04) 、疼痛部位（P = 0.102）均无统计学差异，在IV期患者中转移脏器（P < 0.001）和不同医学中心（P = 0.001）间具有显著统计学差异（见图1）。

表1：两组间人口统计学特征的比较

结果显示，两组患者镇痛治疗后VAS评分较治疗前均显著下降(P < 0.001)。两组间比较，神经毁损组在前3个月疼痛程度显著较低（术后1月，平均差异为0.7 [ 95%CI:0.3~1.0]，P < 0.001），神经毁损组在第4个月开始镇痛效果与对照组相似（平均差异为0.4 [ 95%CI：0.1~0.6]，P = 0.120）。

表2：两组间VAS、吗啡消耗量和生活质量的比较

IV期患者神经毁损组生存率组间具有显著性差异（危险比：1.94[95%CI，1.29~2.93]；P=0.001），但III期患者组间无显著性差异（危险比：1.08 [95%CI，0.59~1.97]；P=0.809）。神经毁损组和对照组的III期患者的中位生存期分别为197.0 d和169.0 d，而V期患者的中位生存时间分别为69.0 d 和146.0 d。

图2：Kaplan-Meier 生存曲线和累积风险表

本研究均无手术死亡率或严重并发症发生。在神经毁损组中，与神经阻滞相关的最常见的并发症包括短暂性直立性低血压（29/48例，60.4%)，嗜睡（27/48例，56.3%），乏力（25/48例、52.1%）、短暂性腹泻（1~3 d、14/48例，29.2%）、长期直立性低血压（超过3 d，12.5%）、腹泻（超过3 d，10.4%）、大腿前部麻木（4.2%）。在所有接受口服镇痛药物的患者中，最常见的不良反应是恶心、呕吐、胃纳差、便秘和镇静。神经毁损组前2个月便秘发生率明显低于对照组（P < 0.05）。两组患者在恶心、呕吐或胃纳差等方面均无显著性差异。

四、结论：

对于无法手术切除的晚期胰腺癌患者，内脏神经毁损可以有效控制疼痛，减少阿片类药物用量。

醉翁之艺点评

胰腺癌早期难以诊断，确诊即常伴有严重疼痛。该研究发现，与单独应用口服阿片类镇痛治疗相比，内脏神经毁损能有效缓解胰腺癌患者的疼痛，减少阿片类药物用量。内脏神经毁损是有效的，但不是永久的，3个月后镇痛效果即减弱到对照组水平。

神经毁损对患者的生存期的影响存在有争议，多项研究表明内脏神经毁损能延长患者生存期。但该研究却发现神经毁损会缩短Ⅲ-Ⅳ期胰腺癌患者的生存期，而对早期（I和II期）接受神经毁损的患者有助于延长其生存期。

首先，神经毁损能有效控制疼痛，而这与情绪、功能和压力的变化有关，所有这些都会影响生存。其次，阿片类药物的剂量可能直接或间接影响肿瘤生长。同时，疼痛的缓解和镇痛药使用的减少，两者均可能进而影响机体免疫功能，而免疫与生存之间的关系也值得探讨。

神经毁损所致的交感神经兴奋性降低会导致交感神经功能障碍和副交感神经活动异常增强，这可能是影响患者生存期的原因之一。因此，自主神经系统紊乱可能是内脏神经毁损影响生存期的重要原因。

此外，该研究发现，内脏神经毁损作为缓解疼痛的重要手段，对晚期胰腺癌患者而言并不能改善其生活质量，对早期的胰腺癌患者才具有更好的疗效。III期患者接受内脏神经毁损时似乎风险较小，但其生存影响和临床效用有待进一步研究。对于所有晚期患者，特别是IV期患者，则应谨慎评估内脏神经毁损的作用。

总之，该研究结果显示，对于无法手术切除的晚期胰腺癌患者，内脏神经毁损可以有效控制疼痛，减少阿片类药物用量。但此方法是否适用于所有的胰腺癌患者，仍需要进一步研究加以证实。

（胡耀丹编译李金宝审校）

参考文献：

Daosong Dong, Mingfang Zhao, Jingmei Zhang, et al. Neurolytic Splanchnic Nerve Block and Pain Relief, Survival, and Quality of Life in Unresectable Pancreatic Cancer: A Randomized Controlled Trial.Anesthesiology October 2021, Vol. 135, 686–698. https://doi.org/10.1097/ALN.0000000000003936.

（本栏目由仙琚制药公益支持，仅供医学专业人士参考）

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