“抗衰神器”更新换代!科学家发现对抗衰老的新细胞疗法

2021
11/07

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生物谷
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一说到“长生不老”,估计众位读者都会对此嗤之以鼻满脸不信;然而提到“抗衰老”,想必不少爱美的姑娘们都会开始滔滔不绝地讲起购物车里的瓶瓶罐罐。

其实,自然衰老防不胜防。

出门遛弯儿时被拴在角落里的恶犬吓一跳,衰老指数+5。

参加聚会,闻着二手烟再就着口小酒,衰老指数+20。

迫不得已熬夜干论文,衰老指数+100。

即使什么都不做,衰老指数也要偷偷地+1。

……(此处摊手)

那难道只能开看点,就这么随它老去吗?

哈,你愿意,科学家们可不答应。

何为(细胞)衰老?

积极参与人体衰老进程的,是一种名为细胞衰老(Cellular senescence)的现象,即人体组织中细胞分裂的自然过程停止。它被定义为一种由多种机制驱动的、不可逆转的永久性细胞周期阻滞现象 [1],还会促使各种与年龄和衰老相关的疾病的发展。随着时间的推移,衰老细胞逐渐积累,不同器官都会因此遭受或多或少的功能损害。从特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)到2型糖尿病(type 2 diabetes),再从阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)到各类肿瘤和癌症……这些疾病均与此现象息息相关。

此前进行的一系列体内实验发现,若是能有效清除组织中的衰老细胞,就可以达到延缓与年龄有关的退化并且还能增加寿命。基于上述理论,科学家们开始对开发抗衰老类药物跃跃欲试,并将此类药物统称为“Senolytics”。不过,挑战在于,如何才能将体内实验的结果转化到人类身上,即找到一种能够在人体内也能有效地做到这一点的方法呢?

第一代Senolytics问世

2015年,第一种清除衰老细胞的Senolytics被提出——将用于治疗白血病的化疗药物“达沙替尼”(Dasatinib)和作为补充剂出售的植物提取物“槲皮素”(Quercetin)进行联用 (Figure 1)。其中,达沙替尼靶向衰老的脂肪细胞祖细胞(fat cell progenitors),而槲皮素靶向衰老的内皮细胞(endothelial cells) [2]。后续基于该联合用药的多个实验均显示,Senolytics不仅能够减轻衰老细胞造成的负担,还能够有效预防其导致的身体功能障碍。

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Figure 1. The Achilles' heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs (Source: Aging Cell)

但需要注意的是,癌症药物是把双刃剑,其副作用不可忽视。虽然达沙替尼和槲皮素确实有效,但由于它们影响了体内太多的通路,因此很难确定其清除衰老细胞的具体机制是什么。

基于此,新一代靶向senolytics的开发势在必行。

Senolytics疗法的升级换代

近日,一个国际研究小组称,他们找到另一种清除衰老细胞的新方法。令人兴奋之处在于,相较于之前的疗法,这种新方法能够更加精确地接近目标、并同时不让健康细胞受到影响。

该项目由多所高校和研究机构合作完成,包括英国莱斯特大学(University of Leicester)和英国生物制药公司Abzena。8月13日,相关研究论文以“Targeted clearance of senescent cells using an antibody-drug conjugate against a specific membrane marker”为题,发表在Scientific Report上 (Figure 2) [3]。

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Figure 2. Targeted clearance of senescent cells using an antibody-drug conjugate against a specific membrane marker (Source: Scientific Reports)

Salvador Macip博士是莱斯特大学癌症与衰老机制实验室(Mechanisms of Cancer and Ageing Laboratory)副教授兼负责人,也是该文的通讯作者。他对此表示:“Senolytics是一类在改善衰老方面具有巨大潜力的新药。然而,我们迄今为止所发现的那些Senolytics药物并不具备特异性,因此可能会产生强烈的副作用。这就是人们为什么会对第二代Senolytics药物——即靶向的Senolytics——产生浓厚兴趣的原因,因为它们被认为可以在不影响其他细胞的情况下有效消除衰老细胞。基于此,我们借鉴了一种已在癌症治疗中所实施的想法——调整一种抗体,使其能够识别这些衰老细胞,并将有毒物质专门送入这些细胞内,从而达到特异性消除衰老细胞的目的。”[4]

在实验过程中,研究人员开发了一种针对衰老细胞的膜标记物“B2M”(Figure 3)而设计的抗体—药物共轭物“B2M-specific antibody-drug conjugate”,其中加载了对衰老细胞有毒的药物的抗体,并在实验室中对细胞培养物进行了测试。结果显示,这种抗体—药物共轭物就像一枚“智能炸弹”,能针对性地识别到这些衰老细胞的堆积物,并向后者注入有毒药物,且该过程对非衰老细胞没有影响,副作用极小。

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Figure 3. B2M expression increases with age in mice. (Source: Scientific Reports)

这项概念验证研究的结果预示着该靶向疗法的精确性和安全性,并将被用作进一步研究衰老的靶向治疗的基础。这可能代表着在治疗衰老疾病方面的巨大改进,或会改变有关衰老和相关疾病的治疗方式。当然,研究人员也表示,未来还需进行进一步的研究,以确定最佳靶点,以及不同给药方案的安全性和有效性。

也许在不久的将来,“冻龄”真的可以变成现实。

参考文献:

1)Cellular Senescence: What, Why, and How

Link: https://www.hmpgloballearningnetwork.com/site/wounds/article/cellular-senescence-what-why-and-how

2)The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs

DOI: https://doi.org/10.1111/acel.12344

3)Targeted clearance of senescent cells using an antibody-drug conjugate against a specific membrane marker

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-021-99852-2

4)University of Leicester: New cell treatment could combat ageing

Link: https://le.ac.uk/news/2021/october/senescent-cell-clearance

撰文 | 许楚楚

编辑 | 小耳朵

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关键词:
衰老,细胞,药物,Senolytics,研究

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