心闻速递 | 抗肿瘤血管生成药与动脉夹层及动脉瘤的关系：WHO药物警戒研究

编译：天津医科大学第二医院心脏科 张楠  刘彤教授

一、研究背景

抗血管生成是肿瘤治疗的重要靶点之一，目前已有多种药物通过直接或间接作用于血管内皮细胞生长因子（VEGF）通路从而发挥靶向抗癌作用，如VEGF抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、mTOR抑制剂及多蛋白激酶抑制剂等。既往研究提示抗血管生成药物可能对动脉壁造成一定损伤，而动脉夹层和动脉瘤常继发于各种原因导致的动脉壁损伤。目前针对抗血管生成药物与动脉夹层及动脉瘤的研究较少，仅包括几篇病例报道及一篇日本的药物警戒研究。

2021年3月JAMA Oncology在线发表了一篇药物警戒研究，基于WHO全球药品安全性病例报告数据库（VigiBase），探究了各种抗血管生成药物与动脉瘤及动脉夹层之间的关系。  

二、研究方法

基于VigiBase数据库，该研究识别出2005年7月18日至2019年1月19日之间全球范围内与14种抗血管生成药物相关的动脉夹层及动脉瘤病例，并通过不相称性分析评价二者之间的关系。所谓不相称性,是指目标药物引起目标不良反应出现的频率明显高于其他药物引起该种不良反应的频率。

在该研究中，将其他各种抗肿瘤药物作为对照，并选择比例报告比值比（PRR）和信息分数（IC）两项指标来衡量不相称性，当PRR的95%置信区间的下限超过1或IC的95%可信区间下限超过0时即认为存在不相称性。

三、研究结果

1、基线资料

共1521231例患者在接受抗肿瘤药物治疗后发生不良反应；217664例与抗血管生成药物相关，其中494例患者发生动脉夹层或动脉瘤（中位年龄67岁，女性占比51.2%）。

在494例患者中，436例（88.3%）为严重不良反应；120例（24.3%）患者发生死亡；88例（17.8%）患者危及生命。

最常见发生不良反应的药物是贝伐珠单抗（222例，占比44.9%），其次是舒尼替尼（71例，14.4%）和依维莫司（55例，11.1%）。

     表  抗血管生成药物相关的动脉夹层及动脉瘤患者的基线资料及临床特征

2、不相称性分析

与对照药物相比，总体上抗血管药物在动脉瘤及动脉夹层的发生上存在不相称性（PRR，2.76 [95% CI，2.48-3.07]；IC，1.14 [95% CrI，0.99-1.25]）（图1A）；针对各种单一的抗血管药物而言，共有9种存在不相称性（图1B）：

贝伐珠单抗（PRR，4.08 [95% CI，3.54-4.70]；IC，1.86 [95% CrI，1.63-2.02]）；

雷莫芦单抗（PRR，3.34 [95% CI，1.89-5.90]；IC，1.60 [95% CrI，0.63-2.27]）；

舒尼替尼（PRR，2.38 [95% CI，1.87-3.01]；IC，1.20 [95% CrI，0.80-1.48]）；

帕唑帕尼（PRR，1.57 [95% CI，1.11- 2.23]；IC，0.63 [95% CrI，0.04-1.05]）；

阿西替尼（PRR，2.52 [95% CI，1.51-4.19]；IC，1.26 [95% CrI，0.39-1.86]）；

尼达尼布（PRR，2.08 [95% CI，1.27-3.40]；IC，1.00 [95% CrI，0.16-1.58]）；

乐伐替尼（PRR，4.17 [95% CI，2.30-7.56]；IC，1.87 [95% CrI，0.84-2.56]）；

依维莫司（PRR，1.61 [95% CI，1.23-2.11]；IC，0.66 [95% CrI，0.21-0.98]）；

卡博替尼（PRR，2.25 [95% CI，1.24-4.07]；IC，1.09 [95% CrI，0.06-1.78]）。

图1 不相称性分析结果

3、主动脉及脑血管的动脉瘤及夹层

VEGF抑制剂、TKI两类药物，以及单独的贝伐珠单抗、舒尼替尼和阿西替尼三种药物，总体上，对于主动脉及脑血管两个部位的动脉瘤或夹层的发生均存在不相称性；其余的VEGF抑制剂和TKI药物则仅对其中一个部位存在不相称性。

四、研究结论

该研究结果观察到抗血管生成药与动脉瘤及动脉夹层的发生之间存在一定关系，提示抗血管生成药可能导致动脉壁的损伤。因此，对于动脉夹层及动瘤的高危患者，应当权衡利弊谨慎决定是否使用抗血管生成药，使用过程中亦应当高度警惕动脉夹层及动脉瘤的发生。鉴于药物警戒研究固有的局限性，未来需要基于人群的研究以证实并进一步量化抗血管生成药与动脉夹层及动脉瘤之间的关系。

【参考文献】 Guyon J, Gouverneur A, Maumus-Robert S, et al. Association Between Antiangiogenic Drugs Used for Cancer Treatment and Artery Dissections or Aneurysms. JAMA Oncol. 2021 Mar 18:e210210. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.0210.