产前全身麻醉暴露和儿童行为缺陷

每年有数百万儿童因手术和检查需要而接受麻醉。鉴于大脑在成熟过程中暴露于麻醉药物会干扰临床前模型中的神经发育，婴幼儿早期暴露于麻醉药物可能与以后的神经认知缺陷有关，因此出现了有关婴幼儿暴露于麻醉药物所引发的安全性问题。基于这些担忧，美国食品和药品管理局（FDA）于2016年就麻醉药物对“3岁以下儿童或妊娠晚期妇女”的神经发育的影响发出警告。尽管这一科学假设似乎是合理的，因为研究表明所有全身麻醉药都能穿过胎盘，同时胎儿在整个妊娠期对神经毒性药物高度敏感。此外，在麻醉药物神经毒性的临床前研究表明，产前神经发育的时段与大脑易损期峰值高度相关。然而，这些结果大多基于动物模型，产前暴露于麻醉药后的长期神经发育结果尚未在临床研究中进行评估。为了揭示两者之间的关系，Caleb Ing等人于2021 年 9 月在Anesthesia and Analgesia杂志上发表了题为《PrenatalExposure to General Anesthesia and Childhood Behavioral Deficit》的文章，对产前全身麻醉暴露和儿童行为缺陷之间的相发关性进行了深入的探讨。

目的  

本研究的主要目的是评估母亲在孕期接受麻醉与否与儿童10岁时神经心理学及行为行为学评分之间的关系。同时，对其结果进行二次分析，以探讨相关评分差异的临床意义，以及产前暴露于麻醉可能出现的围产期及产后的影响。

方法  

该研究由哥伦比亚大学机构审查委员会批准，无需书面知情同意书。每个年龄段数据的收集和存储都由爱德华国王纪念医院、玛格丽特公主医院和西澳大利亚大学的伦理委员会批准。

相关概念释义

雷恩研究队列

Raine研究是西澳大利亚州珀斯市的一个已建立的出生队列，有两代参与者提供了数据：第一代（Gen1）是怀孕期间登记的母亲，第二代（Gen2）是1989年至1992年出生的2868名子女。作为研究的一部分，详细的人口统计学和医学数据来源于产前和出生时的医疗记录以及父母的自我报告。对出生后不同年龄段的儿童进行医学疾病评估，并在10岁随访时进行全面的神经心理学测试。

产前暴露

暴露被定义为孕妇在怀孕期间接受全身麻醉，并根据孕妇在大约18周和34周胎龄的2次产前检查中填写的问卷确定。在孕 18周时调查中，孕妇们被问到: “自从你怀孕以来，你做过全身麻醉吗?”她们被要求描述手术过程，以及大概的手术日期或孩子当时的胎龄。在孕34周时的调查中也被问到了同样的问题，这次调查特别询问了自18周访视以后的全身麻醉情况。本研究从原始研究问卷中抽取书面调查回复进行回顾与总结。由于母亲们可能并不了解什么是麻醉药，因此对母亲的反应进行了单独审查。一位产科麻醉医师和两位儿科麻醉医师（其中一位对西澳大利亚的临床麻醉实践有第一手的了解）讨论了孕期母亲接受全身麻醉的可能性并达成了共识。对于可能的麻醉剂类型不明确的任何手术，应向在妇女登记期间在西澳大利亚进行临床护理的其他观察麻醉师寻求建议。手术分为（1）可能是全身麻醉，（2）可能是静脉镇静，或（3）不太可能需要全身麻醉或静脉镇静。对于初步分析，所有缺乏手术类型信息的产妇数据表被归类为“不太可能需要全身麻醉或静脉镇静”。

神经发育结果

使用6个直接评估的神经心理测验和心理调查对一系列认知领域进行评估。认知能力通过符号数字模态测试（SDMT）和Raven’s彩色渐进矩阵（CPM）进行评估，SDMT评估视觉跟踪、注意力和精细运动技能，并生成书面和口头分数，CPM测量整体认知能力、非言语智力、和视觉空间功能。使用McCarron神经肌肉发育评估（MAND）评估运动功能，评估精细和粗大运动任务，并生成神经发育指数得分。语言基础的临床评估（CELF）是一种语言测试，评估高阶语义、语法和口头记忆能力，并得出3分。CELF-R是衡量听力理解的接受性语言分数，CELF-E是跟踪口语能力的表达性语言分数，CELF-T代表总体语言能力。Peabody图片词汇测试（PPVT）是一项接受性听力词汇测试，也可评估语言。行为问题通过儿童行为检查表（CBCL）进行测量，CBCL是一份118个项目的调查报告问卷，评估内部化问题，如抑郁症和躯体化症状，以及外部化问题，如攻击性行为和违规。除了内化和外化分数外，CBCL还产生一个总的行为分数。与其他神经心理学测试分数越高表现越好不同，对于CBCL，分数越高，表现出更多的行为问题，得分>60被视为临床缺陷。CBCL测试由孩子的监护人完成，由于测试不需要孩子在场，因此完成率高于其他测试。

统计分析

母亲在怀孕期间可能接触全身麻醉的孩子被归类为麻醉暴露，把这些接受麻醉暴露的孩子与没有产前麻醉暴露史的母亲进行对比。初步评估暴露和未暴露儿童的粗略平均得分。作为主要分析，在调整人口统计学和临床协变量后，使用多变量线性回归评估得分差异（性别、种族、母亲的学校水平、收入、怀孕期间饮酒或吸烟，以及是否存在任何母亲临床诊断：糖尿病、癫痫、高血压、精神疾病或甲状腺功能异常）。Bonferroni调整用于多重比较。已知Bonferroni调整是保守的，尤其是当结果相关时，这可能会损害检测真实信号的敏感性。鉴于特定神经心理学在这项研究中，我们认为有6项独立测试，6项单独的神经心理学和行为测试各1项。对于这种调整，显著性水平（α）6个独立测试的平均值为0.05。因此，显著性的校正P值阈值设置为0.05/6或P<0.0083，置信区间（CI）99.17%用于我们的主要分析。将校正后的P值阈值P<0.0083应用于二次分析，评估越过临床阈值的风险。中介分析为探索性分析，采用P<0.05的P值阈值。

超过临床阈值的风险评估

进行了两次二次分析，以提高一次分析的可解释性。首先，通过评估任何儿童越过既定临床阈值的风险，探讨在初步分析中发现的任何分数差异的临床意义。对于CBCL，一个经常使用的临床临界值，包括评估儿童暴露于麻醉后的其他研究，是分数>60，其对应的分数比用于开发仪器的人群中的标准化平均分数差1个标准偏差。对于在不同水平上定义了临床缺陷的其他评估，为了保持一致性，与当前人群平均值相比，得分低于1的标准差被定义为临床缺陷。在该分析中，多变量逻辑回归模型用于计算赤字的调整优势比（aOR）。

其他描述性评估

为了评估产前暴露于全身麻醉的儿童是否有较高的共病率，使用先前定义的资源利用变量对产前暴露于全身麻醉的儿童进行报道。为了评估不同孕期暴露的新生儿心理和行为结果评分，因此也报告了基于暴露日期或胎龄的孕期特异性粗评分。没有报告具体接触日期的母亲被排除在这项分析之外。

敏感性分析

缺失的协变量最初被编码为分离率水平，以最大限度地增加分析中包括的儿童总数，但作为敏感性分析，还进行了完整的病例分析。在我们的初步分析中，一般麻醉暴露的确定是基于3位评审员的专家意见。由于这些审查人员无法查阅麻醉记录，因此根据手术类型和手术时儿童的胎龄进行确定，因此可能存在误分类的风险。通过重复主要的多变量线性回归分析，但改变产前暴露变量，以包括报告接受全身麻醉的所有产妇，无论记录的程序如何，在额外的敏感性分析中探讨了这种可能性。在该分析中，显著性阈值保持在P<0.0083。

对怀孕期间潜在介质的分析

手术和麻醉与围产期因素、并发症和产后事件有关，这些因素可能会影响长期神经发育结果。如果这些因素发生在暴露后，并且可能是暴露的结果，调整这些暴露后变量可能导致过度调整偏差。因此，为了评估这些因素与产前全身麻醉暴露显著相关的结果之间的关联，中介分析作为二级探索性分析进行，围产期和产后因素被评估为产前全身麻醉暴露与神经发育结果之间的潜在中介因素。在显示出显著差异的结果中，产前暴露的“总效应”是产前暴露对结果的影响，而忽略了中介变量。这是我们在初步分析中估计的效应，由“直接效应”组成这是暴露对结果的影响，而这种影响不是通过调解人传递的，“间接影响”，即通过调解人传递的影响。对于未显示统计显著总效应的结果，调解人间接效应的重要性有限，因此未对这些结果进行评估。评估的潜在中介因素包括出生时评估的儿童因素，如早产、低出生体重、宫内发育迟缓、分娩时的母亲因素，如剖宫产或硬膜外麻醉的需要，以及3岁之前的产后手术。由于某些协变量中存在稀疏数据，因此在具有完整协变量数据的儿童中进行了中介分析（完整案例分析模型）。尽管如此，在评估早产作为中介的模型中仍然发现了稀疏的数据，因此，在这些模型中，母体心脏病协变量被删除。我们通过将中间效应除以暴露对结果的总影响来计算“介导百分比”。由于在存在暴露-介体相互作用的情况下，当这种相互作用不包括在回归模型中时，中介分析可能容易产生偏差，因此所有模型中都包括介体和暴露变量之间的相互作用。我们报告了“因相互作用而产生的百分比”将可归因于交互的总效果的平均部分除以总效果。

结果  

Raine研究队列包括1989年至1992年西澳大利亚州2868例活产婴儿，其母亲在怀孕期间登记。在这些儿童中，45名母亲在孕18和34周时完成了调查，声称她们在怀孕期间接受了全身麻醉。回顾调查表上记录的产妇数据后，根据产妇进行的手术推断其可能使用的麻醉剂，判断30名儿童可能在产前接触过全身麻醉，1名儿童可能在产前接触过静脉镇静，其中14人不太可能在产前接受过全身麻醉或静脉镇静（图1）。在怀孕母亲身上进行的手术大多创伤较小，并且在 3 至 34 周胎龄进行（表 1）。大多数母亲给出了手术日期或孩子的胎龄。然而，一些母亲没有报告手术日期，关于手术时间的唯一信息是在18周或34周的随访期间是否填写了调查表。共有2024名儿童在10岁时接受了一些神经心理学测试，其中22名（1.1%）产前可能暴露于全身麻醉，1名（0.05%）产前可能暴露于静脉镇静，7名（0.3%）不可能暴露于全身麻醉或静脉麻醉，尽管她们声称接受过全身麻醉，1994名（98.5%）产前未暴露于全身麻醉。与产前未接触麻醉剂的儿童的母亲相比，产前接触全身麻醉的儿童的母亲大多未获得本科学位，且其怀孕期间吸烟和饮酒率更高（表2）。 

产前暴露和未暴露儿童之间的神经心理学测试分数差异

评估产前暴露和未暴露儿童之间测试分数的粗略平均差异。使用多变量线性回归调整人口统计学和临床协变量后，与未暴露于全身麻醉的儿童相比，那些在产前暴露于全身麻醉的儿童有明显更高/更差的 CBCL 外化行为评分(得分差值为6.1[99.17% CI，0.2-12.0] ; p = 0.006; 图2)。在其它方面没有发现明显的差异。

临床阈值分析

为了评估这些分数差异的临床意义，对所有分数进行评估看它们是否超过了临床缺陷的阈值。在产前接触过麻醉的儿童中，36.4%的儿童在CBCL外化行为评分方面超过了临床缺陷的阈值，而无产前接触史的儿童为10.5%（表3）。在使用多变量逻辑回归对人口统计学和临床协变量进行调整后，产前麻醉暴露与外部化行为评分的临床缺陷风险增加相关（aOR=4.6[99.17%CI，1.3-16.0]；P=0.001）。多重比较调整后，结果得分均无统计学差异。而那些出生前暴露于麻醉的儿童但其评分未超出临床缺陷界值的项目，则无法进行评估。

其他描述性评估

在评估这些儿童出生后的共病时，研究结果表明，产前是否暴露于全身麻醉，两类人群在10岁前对卫生保健资源的使用率相似。整理数据可知，大多数麻醉暴露史发生在孕期的头三个月，其中10或13名儿童在孕早期暴露，并在10岁时进行评估。对于孕中期暴露的儿童，在10岁时对5-6名进行评估，而对于孕晚期暴露的儿童，只有2名在10岁时进行评估。在孕早期暴露的儿童中，CBCL平均得分最高。然而，由于样本量有限，无法进行检验，因此应谨慎地对这些结果进行解释。

敏感性分析

在进行完整的病例分析时，与未暴露的儿童相比有产前麻醉暴露的儿童的CBCL外部化行为得分仍然较高/较差（得分差异为6.7[99.17%CI，0.5-13.0]；P=0.004）。与主要分析一样，经多重比较调整后，在其它得分中均无显著统计学差异。作为敏感性分析，我们将产前暴露重新定义为任何声称在怀孕期间使用全身麻醉药的母亲，无论其手术类型如何，这其中包括不太可能需要全身麻醉的牙科和小型皮肤手术的母亲。结果显示，与未暴露儿童相比，暴露儿童的CBCL外化得分差异为5.0（99.17%CI，−0.1-10.2；P=0.010）。在使用这一更广泛的产前暴露定义后，调整后的CBCL外部化评分的绝对平均分差异则没有主要分析中发现的那么大，并且在多重比较调整后无明显统计学差异。

潜在介质的评估

在评估6种潜在介质时，与无产前暴露史的儿童相比在产前暴露于全身麻醉的儿童中，剖宫产率较高（31.8%对20.9%），硬膜外麻醉使用率较高（63.6%对47.7%）。其他变量在有和无产前暴露的儿童之间相似。评估了每种潜在介质介导的总效应百分比，未发现有统计学意义。然而，在评估因相互作用而产生的总效应百分比时，发现剖宫产分娩与暴露之间的相互作用具有统计学意义（因相互作用而产生的百分比：73.1；95%CI，4.8-141.3；P=0.036；表4）。

讨论  

基于我们的结果，孕期母体手术导致的产前全身麻醉暴露与更差的儿童外部化行为问题评分相关，并且在外部化行为问题方面超过临床显著缺陷阈值的风险增加4.6倍。然而，在其他神经认知领域没有发现差异。在行为评分上发现的这种差异与其他评估儿童麻醉后神经心理和行为结果的研究是一致的。在儿科麻醉神经发育评估（PANDA）研究中，唯一显示显著差异的结果是CBCL总评分和内化评分，与其它未暴露于麻醉的兄弟姐妹相比，暴露于麻醉的儿童的CBCL总评分和内化评分更高/更差。梅奥儿童麻醉安全性研究（MASK）还发现，CBCL总分、内化分和外化分明显更差，但这仅在接触一次以上麻醉后才会发生。PANDA研究发现，单次接触麻醉药的儿童，CBCL总分、内化分和外化分的差异在2.7到3.2分之间，而在MASK研究中，多次接触的儿童的得分要差2.9-4.8分。本研究中发现的CBCL总分和内化分的平均分差分别为5.2分和6.1分（超过标准偏差的一半），至少与出生后多次接触的儿童的平均分差相当。然而，PANDA和MASK研究的CBCL结果并不是这些研究的主要结果，因此应谨慎解释。同时，本研究的结果与Raine研究中产后暴露于麻醉的一组儿童的结果不同。在先前的一项研究中，在评估3岁以下儿童的产后暴露时，发现儿童在语言和抽象推理方面得分较低，而在行为方面没有明显差异。

对不同妊娠时期发生的麻醉暴露进行二次分析，以评估其结果。鉴于样本量小，由此得出的结论有限。然而，值得注意的是，虽然FDA仅警告避免在妊娠晚期实施麻醉，但本研究表明在妊娠早期暴露麻醉后生产的儿童中，CBCL平均得分最高/最差。在产前暴露麻醉的儿童中，剖腹产和硬膜外麻醉的使用率较高，但探索性中介分析的结果发现，产前暴露儿童的CBCL外化评分差异不能显著归因于任何中介因素。然而，在评估剖宫产时存在显著的交互作用，这意味着CBCL外部化评分与产前麻醉暴露之间的关联因母亲是否接受剖宫产而显著不同。具体而言，与产前暴露和未经剖宫产分娩的儿童相比，产前暴露和经剖宫产分娩的儿童与产前暴露的不良评分的相关性更强。在评估有产前暴露和剖宫产的儿童时，6例剖宫产中有5例是选择性发生的，原因是母亲曾进行过剖宫产或婴儿胎位异常。在这项探索性中介分析中，无法确定这种互动的明确原因。

该研究有一些局限性。由于孕妇在怀孕期间接受麻醉是一种相对少见的现象，因此很难对大量产前接触麻醉剂的儿童进行长期的神经心理学随访。因此，第一个限制是样本量小。尽管评估的儿童数量有限，但长期行为功能仍存在显著差异，这与其他产后麻醉剂暴露研究结果一致。然而，由于统计显著性在很大程度上取决于样本量，给定结果缺乏统计学意义并不排除在更大的队列中有显著意义。此外，虽然探索性调解分析发现产前暴露与剖宫产之间存在相互作用，但鉴于两种暴露的儿童数量有限，且该分析中缺乏多重比较调整，因此应谨慎解释这些结果。第二个限制是无法得知具体的麻醉药物或子宫灌注情况、炎症和胎儿在母体手术期间可能接触到的任何其他应激源的影响。由于缺乏麻醉记录，麻醉药物的种类和剂量以及任何术中并发症。虽然所有的手术都是相对次要的，但另一个需要考虑的问题是，由于这些母亲的暴露发生在1988年至1992年之间，因此这些母亲使用的药物和监测技术可能不同于当今临床中常用的药物和监测技术。尽管随着时间的推移，临床实践存在差异，但这些结果仍然相关，因为所发现的行为结果信号可用于指导未来的研究。第三，由于全身麻醉剂暴露的可能性是根据母亲报告的手术类型来判断的，因此有存在误分类的可能。然而，在一项敏感性分析中，结果是一致的，该分析评估了所有声称接触过全身麻醉剂的母亲，其预期偏向于零效应。如果母亲在孕34周随访结束后暴露于麻醉，并且因此被归类为未暴露，也可能发生错误分类。这将使我们的结果偏向于零效应，但对我们的结果影响有限，因为这只发生在极少数女性身上。第四，由于CBCL由家长报告，因此可能存在偏倚风险。由于行为和情绪问题可能表现在家庭或学校等环境中，但可能不会在结构化的神经心理评估中表现出来，因此父母报告的行为测量是神经心理评估的标准和有效的组成部分。第五，进行多重比较调整，以降低发生I型错误的风险（在不应存在差异的情况下发现差异）；然而，通过应用特定的调整方法，特别是对可能相关的结果，也可以产生II型错误（当应该存在差异时，没有发现差异）。在这项研究中，我们评估了6个不同的测试，共有11个不同的分数和子分数，其中许多是高度相关的。我们采用Bonferroni调整，并假设进行6次独立测试。然而，对于多重比较调整的最佳方法尚没有达成共识，当前研究中使用的方法可能存在I型或II型错误的风险。最后，与任何观察研究一样，暴露和未暴露的儿童和母亲可能存在基线差异。暴露和未暴露的儿童在产后手术和资源利用方面没有发现差异，但怀孕期间接受全身麻醉的母亲受教育程度较低，怀孕期间吸烟和饮酒的比率较高。虽然我们考虑了一些因素，但所有分析结果都可能存在未经观察性研究确认的混淆风险。

2016年，美国食品和药物管理局就麻醉药物对“3岁以下儿童或妊娠晚期妇女”的神经发育影响发出警告。然而，这一警告并不是基于有产前暴露史的儿童研究得出的证据，而是根据出生后接触过麻醉剂的儿童的研究数据和动物的产前麻醉剂暴露模型得出。产前麻醉剂暴露对儿童的长期影响很难评估，因为这需要确定怀孕期间接触过麻醉剂的妇女，然后对儿童进行长时间的随访。产前暴露虽然相对较少，但对于理解麻醉神经毒性的潜在机制具有重要意义。人类妊娠期的特点是胎儿对神经毒性药物高度敏感。虽然某些神经毒性药物仅在特定的妊娠期对儿童产生影响，但其它一些药物在三个月甚至产后都会产生影响。在临床前研究中，啮齿动物的产前麻醉剂暴露相当于妊娠中期人类的产前暴露，灵长类动物的产前暴露相当于人类在妊娠晚期的产前暴露，也导致了神经细胞死亡和幼儿的行为改变。目前，FDA只警告孕妇在妊娠晚期不要接触产前麻醉剂。鉴于麻醉神经毒性背后的潜在机制和儿童脆弱性的确切窗口尚不清楚，这项建议更多地是基于缺乏已发表的研究来评估在怀孕第一个和第二个三个月暴露后的神经毒性，而不是有令人信服的证据证明在这些时间段暴露于麻醉剂是安全的。

结论  

在这项研究中，产前麻醉暴露与儿童的长期行为评分较差有关。虽然这些结果支持了FDA关于产前接触的警告，但是他们也质疑是否只有在妊娠晚期暴露的儿童才有可能受到长期的神经发育影响。尽管有这些发现，但值得注意的是，由于本研究存在局限性，推迟或避免对孕妇进行必要的手术可能会对母亲和胎儿产生重大不利影响，在这些结果被其他类似研究证实之前，不应改变临床实践。

头头是道的点评  

随着人口总量的增加和外科技术的发展，每年需要接受全身麻醉进行手术的儿童人数不断上升，而神经发育的关键时期在妊娠末3个月至出生后2-3年，在此期间接受环境刺激，可能对快速发育大脑的结构和功能产生影响。FDA于2016年发表“药物安全性通告”: 3岁以下婴幼儿或孕妇接受手术或医疗操作期间多次（2次以上）或长时间（超过3h）使用全身麻醉药或镇静药，可能影响小儿脑发育。全麻药物和围术期应激对发育脑功能的影响及其远期效应排在了麻醉学亟待解决的十大科学问题的第二位。然而，这一假设大多基于动物模型，产前暴露于麻醉药后的长期神经发育结果尚未在临床研究中进行评估。该研究记录了2024名婴儿，其中22名（1.1%）产前可能暴露于全身麻醉。结果显示在产前暴露的儿童中，36.4% 的儿童超过了 CBCL 外化行为评分的临床缺陷阈值，而在没有产前暴露史的儿童中，这一比例为 10.5%，这一结果与儿科麻醉神经发育评估（PANDA）研究和梅奥儿童麻醉安全性研究（MASK）的结果一致，即与未暴露于麻醉的儿童相比，暴露于麻醉的儿童的CBCL总评分和内化评分更高/更差。然而，该研究显示其他神经认知领域没有发现差异。虽然该研究样本量较小及当时医疗条件的差距，但其结果支持了FDA的药物安全通告。然而，还有没有确切的证据，顾及麻醉因素而改变临床诊疗会对产妇及婴儿产生不利影响，谨慎看待现有的结果及解释。该研究提供了初步的流行病学证据，表明怀孕期间接触麻醉剂可能与儿童的长期发育有关，需要进一步研究机制和影响。

编译：范帅伟   审校、点评：张磊    

原文链接：

Ing C, Landau R, DeStephano D, Miles CH, von Ungern-Sternberg BS, Li G, Whitehouse AJO. Prenatal Exposure to General Anesthesia and Childhood Behavioral Deficit. Anesth Analg. 2021 Sep 1;133(3):595-605. doi: 10.1213/ANE.0000000000005389. PMID: 33497062.

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