局限期小细胞肺癌：同步放化疗后双免疫维持治疗有获益吗？

2022-01-05 09:37

两组ORR分别为38%和47%，中位响应持续时间均为未达到，12个月的响应持续率分别为73.2%和63.0%。

前言：同步放化疗是局限期小细胞肺癌的标准治疗手段，在此基础上给予双免疫维持治疗是否有获益呢？近期，《肿瘤学年鉴》发表了II期STIMULI研究，给出了否定答案。

研究背景：针对PD-L1的免疫检查点抑制剂为广泛期小细胞肺癌的一线治疗带来新的选择。而在后线治疗中，Pembrolizumab、Nivolumab联合或不联合Ipilimumab同样具有一定的治疗效果。对于小细胞肺癌而言，约30%的小细胞肺癌患者诊断时处于局限期，即分期1-3b期，其预后较差，中位OS仅为16~24个月，5年OS率25%~33%。含铂双药化疗联合胸部放疗是这部分患者的标准治疗，其中，同步放化疗优于序贯放化疗，放疗一般在化疗第一周期或第二周期结束后加入。低剂量放疗、每日两次放疗及高剂量放疗，其疗效并未见显著差异。而预防性脑照射同样是局限期小细胞肺癌患者标准治疗的一部分，可以使3年生存率提高5.4%。在Checkmate-032研究中，4个周期Nivolumab相较于4周期Nivolumab联合Ipilimumab，随后进行Ipilimumab单抗维持治疗的患者而言，单药治疗组ORR为11.6%，而双药治疗组的ORR为21.9%。安全性可耐受。基于这些研究结果，设计了Checkmate-451和STIMULI研究，以探Nivolumab联合Ipilimumab在广泛期及局限期小细胞肺癌患者维持治疗中的疗效及安全性。

研究方法：这是一项开放标签、随机、多中心、II期临床研究，纳入组织病理学或细胞病理学确认的1-3b期，即局限期小细胞肺癌患者，患者PS评分0-1分，既往接受过系统性抗肿瘤治疗或胸部放疗的患者不允许入组。患者接受4周期含铂双药化疗且至少85%的PTV剂量的放疗后，疾病未出现进展。符合入组标准的患者接受Nivolumab联合Ipilimumab维持治疗或临床观察，直至疾病进展。

治疗具体剂量如下：顺铂100mg/m2，第1~3天或100mg/m2，第1天；卡铂AUC=5-6，依托泊苷100mg/m2，1~3天，每3周给药一次；同步胸部放疗的剂量为45Gy，30天，每日两次，或56Gy，28天，每日一次，在第1周期或第2周期放疗结束后进行，PCI剂量为25Gy，10次。Nivolumab给予1mg/kg，Ipilimumab给予3 mg/kg，每3周一次，随后给予Nivolumab给予固剂量240mg，每两周一次的维持治疗，上限为12个月。

本研究的主要研究终点为从随机化开始的PFS，次要研究终点为从随机化开始的OS、ORR、中位至治疗失败时间及安全性，前18个月每9周进行一次疗效评估，随后每12周进行一次疗效评估。

研究结果：从2015年12月至2019年4月，共计153例患者接受随机化。试验组和观察组分别入组78例和75例患者，两组患者基线特点均衡可比。全组分别有60.1%和66%的患者为男性，PS评分为1分，49.7%的患者分期为3b期，在诱导治疗阶段，分别有13.1%、81.7%和4.5%的患者疗效评估为CR、PR及SD。全组中位随访时间22.4个月，实验组有65例患者终止治疗，其中55%的患者是因为安全性而终止治疗。最常见的不良反应为肺炎，中位至治疗终止时间为1.7个月。而在观察组，44例患者终止治疗，80%的患者是因为疾病进展导致的。

数据截止时，两组分别有51.3%和56.0%的患者出现PFS事件，中位PFS在实验组和观察组分别为10.7个月和14.5个月，HR=1.02，P=0.93，12个月的PFS率分别为48.1%和52.8%，24个月的PFS率分别43.2%和40.3%。

两组患者的PFS

OS的最后一次更新为2021年6月，中位随访时间为30.5个月，试验组和对照组分别有34例和37例患者出现死亡事件，两组中位OS分别为未达到和32.1个月，HR=0.95，P=0.82，24个月的OS率分别为62.9%和66.4%。

两组患者的OS

在预设的亚组分析中，诱导治疗阶段接受每日两次放疗的患者有显著获益，交互性P=0.01。

患者的亚组分析

两组ORR分别为38%和47%，中位响应持续时间均为未达到，12个月的响应持续率分别为73.2%和63.0%。就进展部位而言，多数为出现新发病灶，所有出现进展的患者中，92%和77%的患者为新发病灶的进展，出现1个转移部位的患者分别为81%和70%，2个部位进展的患者分别为16%和27%，3个及以上转移部位的患者均为3%。

安全性：两组分别有98.7%和86.7%的患者出现任何级别、全因不良反应，其中试验组任何级别治疗相关不良反应发生率为96.2，3度及以上不良反应发生率为61.5%和25.3%，55.1%的患者因治疗相关的不良反应导致治疗终止，并有5.1%的患者出现死亡，观察组为1.3%。