2020年度国家科学技术奖,干细胞研究成果榜上有名!

2021
11/06

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喜讯!《缺血性心脏病细胞治疗关键技术创新及临床转化》获国家科技进步二等奖!

2021年11月3日上午,2020年度国家科学技术奖励大会在北京人民大会堂隆重举行!其中,《缺血性心脏病细胞治疗关键技术创新及临床转化》获得了国家科技进步二等奖。

2020年度国家科学技术进步奖(二等奖)

图源:网络

根据世界卫生组织(WHO)发布的《2019年全球卫生估计报告》的数据统计,自2000到2019的20年时间里,缺血性心脏病位列全人类致死原因第一位, 占世界总死亡人数的16%,是威胁人类健康的“头号杀手”,并且患病人数呈现明显的增加趋势,20年增加了200多万人。


图源:文献截图

数据来源《2021年世界卫生统计》

对大部分晚期心脏病患者来说,心脏移植是其唯一选择,但供体缺乏、长期使用免疫抑制剂的不良反应、预后的不确定性以及费用高昂等原因严重影响患者的生活质量和生存率。随着细胞疗法的技术不断发展,干细胞疗法为缺血性心脏病提供了新的思路。

01

缺血性心脏病的常规治疗手段,难以逆转心力衰竭

缺血性心脏病,也就是人们通常称的冠心病。它是一种心肌损害的病症,主要是因为人体心脏冠脉血液循环系统发生改变而造成的。目前研究发现普遍的病因是心血管冠状动脉硬化,冠脉越来越狭小、不顺畅,进而使心脏的血液循环系统遇阻。

世界卫生组织将冠心病分为5大类:无症状心肌缺血(隐匿性冠心病)、心绞痛、心肌梗死、缺血性心力衰竭(缺血性心脏病)和猝死5种临床类型。临床中常常分为稳定性冠心病和急性冠状动脉综合征。

随着人们生活水平的提高,冠心病、心肌梗塞等缺血性心脏病发病率逐年上升,高居全球死因首位。

缺血性心脏病会导致心肌细胞凋亡,产生纤维化,促进心室重构,损伤心脏最终导致导致心力衰竭(HF)。由于心肌细胞是终末分化细胞,再生能力极小,因此无法发挥功能逆转心力衰竭。

目前临床常用的药物治疗、介入支架、外科搭桥等手段仅能改善心肌供血,却不能解决因缺血导致的心肌细胞缺失和继发心室重构造成的终末期心衰,很多患者生活质量严重下降。心脏移植理论上可以根本上解决上述问题,但受到供体来源、自体免疫等因素的限制,临床得不到常规开展。

近年来干细胞治疗心脏病得到了广泛的关注,逐渐成为研究热点。干细胞移植能显著缓解细胞凋亡、降低心肌纤维化、改善心肌重塑。

02

干细胞疗法为心脏病治疗提供新思路,应用前景广阔

间充质干细胞获取相对容易,免疫源性低,在体外培养容易大量扩增且仍然保留“干细胞”特性,而成为修复损伤心肌的最佳候选细胞。

科学研究已证实,间充质干细胞可以分化为多种细胞类型,包括成骨细胞、脂肪细胞、骨骼肌细胞、胰岛细胞和心肌细胞等。间充质干细胞还被证实能够移植到体内并转化为心肌细胞、修复梗死心肌。

2021年8月27日,发表于《Stem Cells》上的综述对干细胞源性心肌细胞用于心脏修复和再生研究的最新进展进行了系统总结。高影响力期刊上的几项临床前研究表明,心肌内细胞注射可以改善心肌梗塞后的心脏功能。

图源:文献截图

该综述回顾了2000年1月1日至2021年的Medline文献:大量临床研究表明,细胞产品的给药是安全的,临床文献广泛证实冠状动脉内或心肌内注射细胞是安全的且耐受性良好。

图源:文献截图

对心脏损伤动物模型进行细胞治疗的临床前文献分析。A,每年进行细胞疗法治疗心力衰竭的临床前论文的累计数量和数量。B,研究比例在使用的物种、递送方法和施用的细胞类型方面的细分。ADC,脂肪衍生细胞;HDC,心脏衍生细胞;MSC,间充质基质细胞;PSC,多能干细胞;SM,骨骼成肌细胞

2018年7月,来自国际著名期刊《干细胞转化医学》的一篇综述总结了近些年来间充质干细胞治疗心脏病的基础研究和临床研究的结果,讨论总结道,间充质干细胞治疗心脏病有着非常良好的应用前景。

图源:文献截图

临床研究表明,间充质干细胞治疗缺血性心脏病具有很高的安全性。在一项包含有轻度、中度至重度心绞痛的31名患者实验中。间充质干细胞通过心肌内注射递送至体内,所有实验者接受6个月的随访。期间没有出现与细胞实验相关的室性心律失常或其他主要不良心脏事件。

图源:文献截图

多项研究表明,间充质干细胞治疗后,能明显改善心脏功能,减少心肌梗死面积,明显降低心肌梗死复发率和死亡率。


备注:表格内容整理自Stem Cell Translational Medicine

图源:文献截图


总而言之,间充质干细胞治疗缺血性心脏病的安全性和可行性都已经得到证实,前景广阔。

干细胞疗法干预心血管疾病四大作用机制

1. 可分化为心肌细胞:

各种心血管疾病发病主因是由于心肌细胞损伤后导致心脏重构,而有效防治心血管疾病是减少心肌损伤,诱导心肌细胞再生。

干细胞疗法诱导后的心肌细胞可与宿主细胞之间形成闰盘,成为功能合胞体直接参与宿主心脏收缩,增强心肌局部收缩功能,让心肌梗发病区损伤面积减少,提高射血分数改善心功能。

2. 可分化为血管内皮细胞:

心肌细胞具高代谢特征,促进心脏功能恢复基础是保证足够血液供应。因此诱导血管生成是心脏损伤后修复重要环节。

干细胞疗法可通过血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、表皮生长因子(EGF)、抗坏血酸和肝素等诱导剂直接诱导干细胞分化为内皮细胞,促进心肌梗病肌边缘区血管再生,增加缺血区微血管密度,改善血液供应。

3. 抗凋亡作用:

细胞凋亡时Bcl2表达减少,Bax表达增加,而Bcl2/Bax 比率减低,因此减少Bax蛋白表达同时增加Bcl-2蛋白表达水平可抑制心肌细胞凋亡,减轻心肌超微结构损伤,减少心肌酶外漏,具有逆转心肌受损、改善心力衰退进程作用来改善心功能。

同样,Fas/FasL系统、钙敏感受体(CaSR)、ASK1/JNK信号通路等都参与了心肌细胞凋亡。而将干细胞移植后Bcl-2/Bax 比值上调会抑制caspase-3活化表达,从而减轻细胞凋亡程度。

4. 旁分泌作用:

干细胞移植后可以分泌多种细胞因子,参与抑制炎症反应、抗纤维化、趋化及归巢等过程。

⑴干细胞释放 SDF-1、血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶-9,细胞间黏附分子-1和血管细胞黏附因子-1 等,使干细胞进入受损心肌内发挥趋化及归巢作用;

⑵干细胞分泌白细胞介素(IL)、坏死因子(TNF)、集落刺激因子、趋化性细胞因子等可抑制心脏炎症反应及减弱心脏纤维化程度;

⑶干细胞可通过ERK1/2通路来影响心肌成纤维细胞中mmp/timp表达,抑制TGF-β生成,起到抗心肌纤维化作用。

03

我国细胞治疗缺血性心脏病技术走在世界前列

2021年11月3日,由苏州大学附属第一医院、中国医学科学院阜外医院、中国科学院上海生命科学研究院、河北医科大学第一医院、中国科学院生物物理研究所完成的《缺血性心脏病细胞治疗关键技术创新及临床转化》获得2020年度国家科技进步二等奖。

图源:百度图片

沈振亚教授团队完成的项目“缺血性心脏病细胞治疗关键技术创新及临床转化”荣获国家科学技术进步二等奖。

该项目建立了缺血性心脏病细胞治疗的新理论体系,创建了细胞移植关键技术,突破了缺血性心脏病细胞治疗的瓶颈。应用创新技术显著提升缺血性心脏病细胞治疗的临床疗效;建立了心脏疾病细胞治疗的临床应用标准,在国内推广应用。

目前,该项目的创新技术已在国内多家医院推广应用,完成了国内最大样本量的缺血性心脏病细胞治疗临床转化应用。并且以此制定了国内首部中华医学会颁布的细胞移植规范化治疗心血管疾病的专家共识,而且主要成果入编美国心脏协会(ACCF/AHA)心衰治疗指南。

参考文献

[1] State-of-play for cellular therapies in cardiac repair and regeneration.https://doi.org/10.1002/stem.3446https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/stem.3446

[2]Ward MR, Abadeh A, Connelly KA. Concise Review: Rational Use of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Ischemic Heart Disease. Stem Cells Transl Med. 2018 Jul;7(7):543-550.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29665255/

[3]Friis T, Haack-Sørensen M, Mathiasen AB et al. Mesenchymal stromal cell derived endothelial progenitor treatment in patients with refractory angina. Scand Cardiovasc J 2011;45:161–168https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21486102/


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关键词:
科学技术,干细胞,缺血性,心脏病,研究

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