间歇治疗病例发表：慢乙肝患者采用基于聚乙二醇干扰素α间歇治疗

编者按：聚乙二醇干扰素α(PEG IFNα)和核苷类似物(NAs)是治疗慢乙肝患者的两种有效的抗病毒药物。越来越多证据表明这两种药物联合治疗能更好地抑制病毒复制，甚至达到临床治愈。临床上也在不断探索和尝试更有效的抗病毒治疗方案，进一步提高临床治愈率。在基于PEG IFNα的抗病毒治疗过程中，当HBsAg下降出现停滞时，基于PEG IFNα的间歇治疗被认为是解决PEG IFNα应答疲劳的重要措施。

近日，首都医科大学附属北京地坛医院谢尧教授和李明慧教授团队发表了一个间歇治疗的病例报告：HBV DNA、HBsAg和HBeAg水平极高的HBeAg阳性慢乙肝采用基于PEG IFNα的间歇治疗成功获得临床治愈，并且巩固治疗24周，HBsAb水平升高至700 mIU/mL以上，极大改善了】患者疾病进展。

病历简介

基本情况：男性，36岁，自幼HBsAg阳性，系母婴传播，肝功能间歇异常，患者无乏力、厌油、食欲不振等不适，从未使用过抗病毒药物。

治疗前检查结果：HBV DNA: 5.55 × 108 IU/mL;

HBsAg: 26522.70 IU/mL; HBsAb: 0.03 mIU/mL;

HBeAg: 1352.77 S/CO; HBeAb: 4.55 S/CO;

ALT: 265.00 U/L; AST: 157.10 U/L;

诊断：HBeAg阳性慢乙肝患者

开始治疗时间：2017年2月6日

TDF单药治疗1年后应答不佳，2018年2月3日收入我院。采用PEG IFNα和TDF联合治疗。在治疗和随访期间，每3个月随访一次。

治疗方案

注：TDF：替诺福韦酯；PEG IFNα：聚乙二醇干扰素α。

治疗过程

联合治疗30周，HBsAg下降 > 1 lg IU/mL，HBeAg下降 > 1 lg S/CO，HBV DNA下降 > 2 lg IU/mL；

联合治疗44周，HBV DNA < 20 IU/mL，获得完全病毒学应答，HBsAg下降至682.40 IU/mL；

联合治疗58周，由于HBsAg下降缓慢进入平台期而停用PEG IFNα，仅TDF维持治疗，称为PEG IFNα的间歇治疗；

71周(间歇13周)，HBsAg轻微下降至522.90 IU/mL，恢复PEG IFNα和TDF联合治疗；

联合治疗96周，出现HBeAg血清学转换(HBeAg: 0.86 S/CO; HBeAb: 0.52 S/CO)；

联合治疗122周，出现HBsAg血清学转换(HBsAg: 0.04 IU/mL; HBsAb: 15.35 mIU/mL)，实现临床治愈；

巩固治疗24周，146周HBsAg、HBeAg和HBV DNA均持续阴性，HBsAb水平升高至729.30 mIU/mL，停药随访；

停药28周后随访，患者依旧维持临床治愈。

指标变化

治疗过程中血清学相关指标的变化

治疗过程中血清学和病毒学应答

治疗过程中生化学应答

病例讨论

许多研究表明，与NAs单药治疗相比，PEG IFNα与NAs联合治疗在抑制病毒复制、实现更高的HBsAg清除率和停药后持续的免疫应答方面更有效。该患者TDF单药治疗48周后入院，及时给予TDF和PEG IFNα联合治疗，为之后的临床治愈奠定了基础。

该病例患者HBsAg水平从44周到58周停止下降，这可能是由于患者在IFNα治疗期间HBV特异性CD8+T细胞逐渐耗尽，IFNα受体1（IFNAR1）的mRNA表达下降和体内IFNα抗体的出现。这些限制了机体对IFNα的持续应答，从而限制了HBsAg清除的效率。因此在58周至71周，仅服用TDF维持治疗。第71周，HBsAg再次明显下降，这提示IFNα间歇治疗的必要性。高水平HBsAg和HBeAg对HBV特异性CD8+T细胞的抑制随着HBsAg和HBeAg水平的降低而逐渐缓解，有利于恢复T细胞有效的抗病毒应答。同时，在停用IFNα的过程中，HBV特异性CD8+T细胞数量和IFNAR1 mRNA表达逐渐增加，IFNα抗体滴度逐渐降低，机体恢复对IFNα的敏感性。因此，重新启动TDF和PEG IFNα联合抗病毒方案，分别在96周和122周获得HBeAg和HBsAg血清学转换。之前的研究表明，HBsAg清除后巩固治疗12-24周及较高的HBsAb水平有助于实现持久的免疫控制和维持临床治愈状态。因此，该患者在HBsAg血清学转换后接受巩固治疗24周。在第146周，HBsAg、HBeAg和HBV DNA持续阴性，HBsAb为729.30 mIU/mL，这意味着有足够的保护作用，然后停药随访。停药随访28周，也就是第174周，HBsAb为566.62 mIU/mL，仍有明显的保护作用，有效维持了临床疗效。该患者的治疗过程为我们在临床实践中处理类似问题提供了思路，对于NAs应答较差的慢乙肝患者，可以联合PEG IFNα继续抗病毒治疗，不仅降低NAs耐药发生率，而且可以产生协同抗病毒作用，从而控制甚至消灭病毒。在基于IFNα的抗病毒治疗过程中，当HBsAg下降出现停滞时，可以尝试IFNα的间歇治疗，有利于更好地追求临床治愈。

参考文献

Lin YJ, Sun FF, Zeng Z, et al. Combination and Intermittent Therapy Based on Pegylated Interferon Alfa-2a for Chronic Hepatitis B with Nucleoside (Nucleotide) Analog-Experienced Resulting in Hepatitis B Surface Antigen Clearance: A Case Report[J]. Viral Immunol, 2021.