影响干细胞治疗效果的关键因素是什么？

哪种干细胞移植途径效果最好？临床效果该如何看待？

随着医疗技术水平的提高，细胞治疗在各种疑难杂症方面展现出了巨大的临床潜力，备受医学科研人员的关注。间充质干细胞（MSCs）是细胞治疗的首选来源，其强大的组织分化能力和免疫调节能力在修复的过程中起着关键作用。目前MSCs已被广泛应用于临床。

但在干细胞热潮下，MSCs的临床效果还未达成一致标准，其效果及安全性受到多种因素的影响。干细胞的移植途径就是其中之一，那么究竟哪种干细胞移植途径效果最好呢？

关于MSCs最佳移植的途径，我们需要先弄清楚，MSCs是如何能达到受损部位进行修复的。而这主要得益于干细胞的归巢性质。

效果原则

干细胞的归“巢”性质

干细胞的归巢性是影响干细胞移植途径效果的重要因素。干细胞归巢是指循环干细胞或外源性干细胞定位并进入环境生态位的能力。干细胞“巢”是干细胞赖以生存的一种特殊的微环境，“巢”可以调控干细胞的行为，使干细胞自动“导航”到身体需要恢复的地方，使干细胞的生长、更新和分化处于平衡状态。比如，静脉注射的造血干细胞可以找到返回骨髓的途径这一事实确实令人惊奇。

Krap等将MSCs归巢定义为MSCs在目标组织的脉管系统中被捕获，穿过血管内皮细胞迁移至目标组织的过程。Nitzsche认为，MSCs的归巢是一个连续性的过程，即MSCs的动员入血、迁出血管内皮细胞、迁入炎症或损失组织区域。因此，外源性的MSCs进入到人体后才能靶向发挥修复作用。

然而，MSCs要发挥临床效果大部分依赖于对损伤部位的特定归巢，其归巢数量的多少能够显著影响其生物学活性。但目前科研工作者们仍然面临着一个难题，那就是低归巢率直接影响了其临床效果。因此，提高MSCs归巢率是使用MSCs干预疾病的关键。

现阶段，增强MSCs归巢的方法主要有基因改造、直接给药至靶组织、细胞表面调制、MSCs的体外启动、减少肺中的血管内滞留、植入趋化因子或细胞因子浸渍的水凝胶支架、受伤组织的脉冲超声、纳米颗粒释放趋化因子和用磁性碳纳米管处理的MSCs的磁性引导等。这些方法一定程度可以提高干细胞的临床效果。

正因为干细胞的归巢性质使得干细胞治疗成为可能。而不同的干细胞植入途径也影响到到临床效果，移植难度较大的方式还可能增加安全风险。

安全性原则

植入途径的选择

目前，移植MSCs的主要途径有静脉注射、动脉注射、局部注射、联合注射以及结合生物材料移植的方式等。

静脉注射（全身性输入）：这是临床研究常用的移植方法，安全性高。另一方面，针对全身性的疾病，如自身免疫性疾病、亚健康状态或抗衰等，效果可能更佳。一项静脉输注人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）改善慢性失眠的临床研究，患者接受外周静脉输注hUC-MSCs。移植入体内的MSCs可以趋化到组织细胞损伤区域产生细胞因子促进损伤组织的细胞修复，上调患者的Treg细胞，降低患者体内因失眠引起的免疫细胞及炎性因子的增多，起到明显的抗炎和调节免疫作用，从而改善睡眠质量。

局部注射（靶向疗法）：常用手段包括了中医穴位注射、皮肤/头皮注射、肌肉注射、关节腔注射、实质器官定向注射等。在面部年轻化、骨关节炎、糖尿病足、皮肤病、脱发和男性勃起功能障碍等疾病研究中多采用这类移植方法。一项关于干细胞干预椎间盘退行性病变的研究，科研人员在局麻下向患者的椎间盘内注射同种异体骨髓MSCs；随访1年结果显示，患者疼痛及生活质量明显改善，MRI检查示椎间盘明显改善。

联合注射（两种以上移植方式）：联合注射原则上可以增加干细胞归巢率。例如卵巢早衰，干细胞通过静脉输注调节全身的内分泌系统；通过局部靶向注射卵巢部位可以调节卵巢微环境并促进卵泡再生。另一例干细胞干预糖尿病肾病的案例，福州总医院收治的15例患者经胰背动脉、双肾动脉介入及外周静脉移植hUC-MSCs干预糖尿病肾病，结果发现这种联合注射方式安全有效，在改善舒张压、肾功能方面的临床疗效优于单纯控制血压、血糖等常规方法。

干细胞不同移植方式影响其体内分布，并可能产生不同的机制，影响疾病的最终疗效。我们应当如何看待干细胞的临床效果？

以MSCs与肝纤维化为例：

Idriss等分别采用静脉和脾内注射MSCs干预肝纤维化；结果发现，静脉注射是更合适、更有效路径。

以MSCs与糖尿病相关研究为例：

胰腺被膜下和尾静脉移植hUC-MSCs干预糖尿病，动物活体成像显示，胰腺被膜下移植hUC-MSCs主要定位于胰腺，而尾静脉移植主要定位于肺，胰腺被膜下途径改善糖代谢和胰岛功能优于尾静脉移植。

另有研究显示，hUC-MSCs经两种途径移植，均能降低大鼠糖尿病的发生率，延缓发病，且胰腺被膜下移植组疗效更显著。通过尾静脉和病变局部两种方式移植hUC-MSCs改善大鼠糖尿病足发现，两种移植方式促进糖尿病足伤口愈合机制不同，尾静脉移植更有利于改善糖尿病整体代谢情况，较高剂量使溃疡愈合率也更高；且hUC-MSCs干预糖尿病，胰腺被膜下移植效果优于肾被膜下及肝实质移植。

以MSCs干预脑卒中为例：

科研人员纳入17项随机对照试验，共936例缺血性脑卒中病例进行Meta分析，得出了以下几个结果。

①直接Meta分析：MSCs在降低神经功能缺损NIHSS评分和mRS评分（评价脑卒中患者神经功能恢复状态的量表），提高FMA运动功能评分、日常生活能力BI评分、功能独立性FIM评分方面优于常规组（P<0.05)。

②网状Meta分析：与常规组相比，经蛛网膜下腔注射结合静脉注射可以显著降低NIHSS评分（P<0.05)，促进神经功能恢复。

③SUCRA累计概率图排序：经蛛网膜下腔注射结合静脉注射（79.0%)〉立体定向植入（71.3%)〉经蛛网膜下腔注射（55.8%)〉静脉注射（43.0%)〉颈动脉注射（36.5%)〉常规疗法（14.4%)；经蛛网膜下腔注射结合静脉注射较其他移植方式效果更好。

▲纳入的17项干细胞移植案例

在MSCs干预结肠炎的研究中，Wang等发现腹腔注射是MSCs的最佳移植途径，通过此途径给药的MSCs表现出更高的细胞迁移率。但是Goncalves等发现，在调理结肠炎时静脉注射比腹膜内注射效果更好，这种不一致可能归因于MSCs的类型不同，不同MSCs的增殖率和分化的能力，以及在细胞因子分泌蛋白质和趋化因子受体表达的显著差异都有可能影响迁移。所以，在解释研究结果和选择具体的临床应用时，也应系统地考虑不同来源MSCs的生物学差异。

因此，对于不同途径的干细胞临床效果，我们要辩证看待，相关研究虽然已经报道了各个植入方式的优缺点，但仍未统一出何种途径最适宜植入MSCs。结合干细胞的归巢性质，优化临床效果，这也是干细胞移植领域未来需要研究的方向之一。

——本文由乐土生命科技整合发布