糖尿病大国,CGM迅速发展,速览产品结构、技术分类及壁垒

2021
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导读:【行业分析】之连续血糖监测系列。将分析CGM技术发展、产品结构分类、市场竞争格局,并盘点未来可能性技术标的及国内外代表性企业。本篇作为系列开篇将从总览性介绍产品结构组成、技术原理、分类区别,并解读检测准确性影响因素和技术壁垒。

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一、糖尿病流行病学

中国及全球糖尿病患者数量

根据IDF,中国是2019年糖尿病患者最多的国家。在中国,I型糖尿病患者的数量,以17%的增长率从2015年的125.6万例增至2019年的235.4万例,且预期2030年将进一步增至455.6万例, 2019年至2030年的年复合增长率将为6.2%;II型糖尿病患者的数量,2019年有1.14亿例,预期2030年将增至1.36亿例,2019 年至2030年年复合增长率将为1.6%。具体流行病学数据如图1所示:

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图 1中国糖尿病患者人数(2015-2030)[1]

在全球范围内,I型糖尿病患者的数量,以5.2% 的年复合增长率从2015年的1692.9万例增至2019年的2070.8万例,预期2030年将进一步增至2659.2万例,2019年至2030年的年复合增长率将为2.3%;II型糖尿病的数量,以5.5%的年复合增长率从2015年的3.58亿例增至2019年的4.44亿例,预期在2030年将进一步增至5.54亿例, 2019年至2030年的年复合增长率将为2.0%。具体流行病学数据如图2所示:

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图 2全球糖尿病患者人数(2015-2030)[2]

二、CGM与糖尿病

糖尿病是一种长期慢性疾病,目前尚无有效根治手段。血糖(Blood Glucose,BG)监测本身虽不能降糖,但是血糖监测结果能够帮助评估糖尿病患者糖代谢紊乱的程度,制定合理的降糖方案,同时反映降糖治疗效果并指导治疗方案的调整,是糖尿病患者的刚性需求。

连续血糖监测——CGM(Continuous Glucose Monitoring)是指通过葡萄糖感应器连续监测皮下组织间液的葡萄糖浓度而直接反应血糖水平的检测技术。根据中华医学会糖尿病学分会发布的《中国血糖监测临床应用指南(2015年版)》,CGM可分为回顾性CGM与实时性CGM,回顾性CGM主要适用于①I型糖尿病;②需要胰岛素强化治疗的2型糖尿病患者;③在SMBG指导下使用降糖治疗的2型糖尿病患者;④妊娠期糖尿病或糖尿病合并妊娠;实时性CGM推荐的适应症为:①HbA1c[3]>7%的儿童和青少年1型糖尿病患者;②有能力接近每日使用的成人1型糖尿病患者;③住院胰岛素治疗的2型糖尿病患者;④围手术期2型糖尿病患者;⑤非ICU使用胰岛素治疗的患者。根据《Effect of Continuous Glucose Monitoring on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes Treated With Basal Insulin: A Randomized Clinical Trial》多中心的临床研究显示,CGM相比于传统的血糖监测手段能够更好的帮助患者控制其血糖水平在正常的范围内波动,同时降低其HbA1c水平[4]。

(一)CGM概述

CGM可根据是否能够实时监测血糖,可分为实时性CGM与回顾性CGM:

  • 回顾性CGM:实际上是“盲测”,佩戴结束后下载监测数据进行回顾性分析,血糖监测过程中不会影响患者的日常治疗,时效性不足;优势在于能发现不易被传统监测方法所探测到的隐匿性高血糖和低血糖,尤其是餐后高血糖和夜间无症状性低血糖。主要用于帮助医生判断,指导用药,得到干预治疗方案。

  • 实时CGM:实时监测葡萄糖监测及显示,协助患者进行即时血糖调节,可指导患者自行控制血糖,还提供高、低血糖报警、预警功能。

(二)CGM技术路线

从理论上来说能够实现血糖监测的方法有很多种,简单分类如下所示:

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图 3 CGM的技术路线分类[5]

理论上,上述方法都能够实现血糖监测的功能,但目前能够真正实现CGM的还是电化学的原理,其余方法如光学、电磁、代谢热整合以及其他体液的方式的未来也许可以实现连续血糖监测,但是目前这类技术对测量环境有相当的要求,无振动或其他干扰源(特别是光学原理),大多数还在实验室阶段或作为无创血糖仪的技术原理。

电化学原理是通过一系列电化学反应来检测液体(如血液)中葡萄糖浓度来实现连续血糖测量的;目前主流的是通过组织间液的葡萄糖浓度来间接反应血糖组织间液及其他体液与血液中葡萄糖浓度的关系如图4所示:

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图 4 健康人与糖尿病患者不同体液中的葡萄糖浓度对比[6]

通过健康人与糖尿病患者不同体液中葡萄糖浓度的对比,可以看出:

①、无论是在健康人还是糖尿病患者中,血液与组织间液的中的葡萄糖浓度的范围都是比较接近的;;

②、糖尿病人的血糖波动范围较大,组织间液葡萄糖浓度(Interstitial Fluid Glucose,ISFG)跟随波动比较符合,其余体液的变化太小,很难反应血糖自身的波动;

③、其他体液葡萄糖浓度太低,对传感器的灵敏度与精准度要求很高。总的来说,组织间液作为目前主流的血糖浓度待测物质,具有浓度高,对传感器要求低;与血糖相关性较好等优点。

市场上的主流CGM产品,如雅培的FreeStyle Libre,其产品实物与结构如图5,主要包含三个部分:①传感器:为一根插入皮下组织的细小软针,长度5mm左右,感测组织间液葡萄糖浓度;②发射器:接受传感器的数据并发送至手机APP上;③接收器:可以是单独的主机,也可以下载手机APP,接受发射器发送的数据。

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图 5雅培FreeStyle Libre CGM产品及结构示意图[7]

(三)CGM结构分析

一般的CGM都是有传感器、发射器、接收器组成的。

传感器

目前的电化学传感器的基本原理是葡萄糖氧化酶(Glucose Oxidase,GOx)催化葡萄糖发生氧化还原反应,根据此电化学反应中的电子传递剂的类型,将其分为四代不同的技术,具体的技术路线图如下:

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图 6 四代传感器技术路线(黄色GOx为葡萄糖氧化酶,红色圆圈为氧化还原中心)[8]

一代技术:葡萄糖氧化酶催化葡萄糖与氧气发生氧化还原反应,生成对应的葡萄糖酸与过氧化氢,其中产物过氧化氢在电极表面发生还原反应,产生氧气与氢离子,同时释放出电子,形成电流,通过检测电子的电流强度来测量过氧化氢的浓度,进而达到通过测量电流强度以测量过氧化氢浓度,从而实现检测葡萄糖浓度的目的。其中,氧气在此过程中起到电子传递剂的作用,但是由于受到氧气含量与扩散速度的影响,会制约一代技术的检测速度与精准度,这也是一代技术商用时的主要攻克难点。主要代表厂家为德康与美敦力。

二代技术:二代与一代技术不同的地方主要在于电子传递剂方面的改进,取消了用氧气作为电子传递剂的办法,而是选择人工的氧化还原试剂作为电子传递剂,同时简化了电化学反应步骤,解决了一代技术在检测速度与精准度方面的问题。主要代表厂家为雅培。

三代技术:三代技术在二代技术的基础上更进一步简化检测过程,取消电子传递剂,直接在GOx的氧化还原中心与电极表面建立一个高速电子传递通道,实现电子的直接转移。主要代表厂家为三诺生物。

四代技术:取消酶催化葡萄糖氧化的步骤,在具有高比表面积和电催化活性的纳米结构电极上直接电氧化葡萄糖为葡萄糖酸。目前暂无代表厂家。

算法:

基本依据:

CGM算法是建立在人体组织液葡萄糖浓度与血糖浓度之间有较高的相关性之上的,通过参考血糖值的校准,即可以将组织液中葡萄糖生化反应产生的电流转换成对应的血糖数值。

影响因素:

① 动力学因素:

实际应用,血液与组织液中葡萄糖比不是恒定的,而是依赖于与葡萄糖及胰岛素生理因素,包括血液速度、毛细血管的渗透率、葡萄糖被细胞捕获等相关的新陈代谢的速率,是一个动态变化的过程[9]。

② 时滞(滞后):

血液与皮下组织中葡萄糖浓度之间的时滞特性会进一步影响准确性。《Time delay of CGM sensors: relevance, causes, and countermeasures》文章研究显示,在正常情况下(如非运动后或用餐后快速变化的情况下),血糖与组织液葡萄糖浓度的时滞在5-10分钟,且个体之间的生理性差异会导致时滞时长差异[10]。传感器本身的滞后性(指传感器的灵敏度,有些秒级,有些可能达到分钟级),及滤波算法,电极钝化或生物淤积、异体反应包裹等因素也会阻碍葡萄糖的扩散,造成滞后[11]。

③ 背景噪声:

组织间液中的其余干扰物质,如尿酸、对乙酰氨基酚等会对酶反应或对电化学过程产生干扰,形成能够被传感器感测的干扰电流,最终影响到测量到的葡萄糖浓度数值。

根据Facchinetti A团队的文章显示,从血糖到组织间液葡萄糖浓度的动态变化因素等动力学因素导致的平均MARD(Mean Absolute Relative Difference,平均绝对相对差)值为3.5%。而由于传感器灵敏度与时滞导致的平均MARD为12.8%;以及由于传感器测试环境(组织间液)的干扰物质导致的背景噪声导致的平均MARD为5.6%[12]。可以看到由于时滞(滞后)因素带来的影响最大,背景噪声与动力学因素干扰影响较低。

注:MARD代表平均绝对相对偏差,反映 CGM 与传统血糖仪检测值之间的差异,数值越小准确度越高。

[1]《微泰招股书》、IDF统计数据

[2]《微泰招股书》、IDF统计数据

[3]HbA1c:糖化血红蛋白,反映既往2~3个月平均血糖水平的指标

[4]Martens T, Beck RW, Bailey R, et al. Effect of Continuous Glucose Monitoring on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes Treated With Basal Insulin: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;325(22):2262–2272.

[5]Vaddiraju S , Burgess D J , Tomazos I , et al. Technologies for Continuous Glucose Monitoring: Current Problems and Future Promises[J]. J Diabetes Sci Technology, 2010, 4(6):1540-1562.

[6]Tang L, Chang S J, Chen C J, et al. Non-invasive blood glucose monitoring technology: a review[J]. Sensors, 2020, 20(23): 6925.[7] https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_9558493.[8]VaddirajuS , Burgess D J , Tomazos I , et al. Technologies forContinuous Glucose Monitoring: Current Problems and Future Promises[J]. JDiabetes Sci Technology, 2010, 4(6):1540-1562.[9]Scuffi C . Interstitium versus Blood Equilibrium in Glucose Concentration and its Impact on Subcutaneous Continuous Glucose Monitoring Systems.[J]. European Endocrinology, 2014, 10(1):36-42.[10]Schmelzeisen-Redeker G, Schoemaker M, Kirchsteiger H, et al. Time delay of CGM sensors: relevance, causes, and countermeasures[J]. Journal of diabetes science and technology, 2015, 9(5): 1006-1015.[11]陈玮. 皮下植入式持续血糖监测微传感器技术研究[D]. 浙江大学, 2017.[12]Facchinetti A , Favero S D , Sparacino G , et al. Modeling the Glucose Sensor Error[J]. IEEE Transactions on Biomedical Engineering, 2014, 61(3):620-629.

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关键词:
CGM,糖尿病,葡萄糖,传感器,血糖,浓度,患者,监测

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