mRNA巨头Moderna正式进军基因编辑领域，剑指下一代体内基因编辑疗法

撰文｜王聪 编辑 | 王多鱼 排版 | 水成文 

2020年底，美国FDA紧急批准了 Moderna 和 BioNTech/辉瑞的两款 mRNA 疫苗用于预防新冠肺炎 （COVID-19） 。实际上，早在 COVID-19 大流行之前，mRNA 疫苗就以其独特的优势吸引了大量制药公司参与研发。而如今，mRNA 疫苗在新冠领域的成功极大地刺激和推动了mRNA技术的发展和扩张。 根据现有订单，估计 mRNA 疫苗今年将为 Moderna 公司带来高达200亿美元的收入。在今年8月份的第二季度财报电话会议上，Moderna 公司首席执行官 Stéphane Bancel 表示，Moderna 对核酸技术、基因治疗、基因编辑，以及新的递送技术感兴趣，透露出将进军基因编辑领域的计划。 日前，Moderna 进军基因编辑领域的计划终于尘埃落定，Moderna 公司宣布与基因编辑创业公司 Metagenomi 公司开展合作，将 Metagenomi 公司拥有的基于CRISPR的新一代基因编辑系统和其他基因编辑系统与 Moderna 公司的mRNA技术和LNP递送技术结合， 开发下一代体内基因编辑疗法 ，为患有严重遗传疾病的患者开发治疗方法。 Moderna 公司表示，双方的合作不是为了仅仅敲除一个基因、修改一个碱基或是修复一个基因突变，此次合作的追求更大，是要创造新的基因编辑工具，让科学家能有更好的基因编辑工具可用，让医生能更好地治疗遗传疾病。 此次合作双方并为透露合作的具体细节，但已知的是，Metagenomi 公司拥有大量的新型基因编辑核酸酶，而 Moderna 在mRNA 技术和递送领域经验丰富，双方的合作属于优势互补，将在现有基础上将基因编辑疗法推向临床。Moderna 表示，希望在5-10年后，当人们考虑体内基因编辑时会同时想到 Moderna 和 Metagenomi。 以CRISPR为代表的基因编辑技术近年来发展迅速，涌现了许多优秀的基因编辑创业公司，Moderna 为何选择了 Metagenomi 成立仅2年多的初创公司呢？ Moderna 公司的说法是，看到 Metagenomi 展示的数据后，让人“无法拒绝”。 Metagenomi 成立于2018年，由加州大学伯克利分校的宏基因组研究人员 Brian Thomas 和 Jillian Banfield 共同创立，于今年5月份完成A+轮融资，A轮融资总额为7500万美元。该公司通过应用机器学习挖掘微生物基因组，从中寻找能够用于基因编辑的新的核酸酶。目前他们已经发现了成百上千个潜在的核酸酶。据创始人 Brian Thomas 透露，他们拥有的核酸酶在基因编辑效率方面优于现有的CRISPR-Cas9基因编辑系统，编辑效率超过90%，有的甚至超过95%。

2021年6月26日，国际顶尖医学期刊《新英格兰医学期刊》（NEJM） 发表了诺奖得主詹妮弗·杜德娜 （Jennifer Doudna） 创立的 Intellia 公司的世界首个体内 CRISPR 基因编辑疗法的临床试验结果。 该研究通过脂质纳米颗粒（LNP）递送载体，将携带靶向致病基因 TTR 基因的 sgRNA 和优化的 spCas9 蛋白的 mRNA 序列递送至肝脏。成功治疗了6位患有转甲状腺素蛋白淀粉样变性 （ATTR） 的严重罕见遗传疾病患者。 这项体内CRISPR基因编辑疗法临床试验结果，大大扩展了CRISPR基因编辑疗法的应用范围，能够直接通过注射在体内进行高效基因编辑，为许多遗传疾病的治疗开辟了新的途径，可以说是开启了医学新时代。 Moderna 总裁 Stephen Hoge 表示，Moderna 一直在密切关注基因编辑领域，并在思考其 mRNA 技术可以从哪些方面帮助将“基因编辑货物”递送到不同组织中。他还表示，现在是朝基因编辑方向扩张的好时机。

实际上，Moderna 除了目前的多种疫苗研发管线外，也已经开始做基因治疗相关研究。 2021年5月25日，Moderna 公司的罕见病研究团队在 Nature Communications 期刊发表了使用脂质纳米颗粒 （LNP） 递送工程化mRNA治疗糖原贮积病的临床前研究。  

Moderna研发管线 预防性疫苗  

针对传染病的预防性疫苗，是 Moderna 最核心的业务，除了已经上市的预防新冠的  mRNA-1273 外，还有两款针对新冠突变株的 mRNA 疫苗正在进行临床试验。 针对巨细胞病毒、人偏肺病毒和副流感病毒3（hMPV/PIV3）、寨卡病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、H7N9流感病毒的 mRNA 疫苗已经开始临床试验。 针对EB病毒、流感病毒、艾滋病毒、尼帕病毒的 mRNA 疫苗正在进行临床前研究。 全身性细胞内治疗  

治疗丙酸血症的 mRNA-3927 已经开始临床试验，治疗甲基丙二酸血症、苯丙酮尿症、糖原贮积病 1a 型的 mRNA 疗法均在临床前阶段。 这4种疾病均为罕见常染色体隐性遗传病，通过全身性递送正确的 mRNA 进入细胞，从而表达发挥正确功能的蛋白，实现对疾病的治疗。 局部再生疗法  

AZD8601项目，是一款编码血管内皮生长因子（VEGF-A）的局部mRNA疗法。由 Moderna 与阿斯利康合作开发，用于治疗接受了心脏旁路移植（CABG）手术的心力衰竭患者，目前正在进行2期临床试验。 全身性分泌和细胞表面治疗

这一类也是需要进行全身性递送治疗，其中针对基孔肯雅病毒的 mRNA-1944 进展最快，1期临床试验已经结束，静脉输入后，能够持久产生中和基孔肯雅病毒的中和型抗体。另外三种编码松弛素、PD-L1 和 IL2 的mRNA 疗法尚在临床前阶段。 癌症疫苗  

这两款癌症疫苗是与 Merke 联合开发，均已进入临床试验，分别是一款个性化癌症疫苗mRNA-4157，和一款靶向 KRAS 突变体的癌症疫苗 mRNA-5671。 前者通过激发T细胞免疫反应，提高免疫检查点抑制剂的效果。可与免疫检查抑制剂联用，提高癌症治疗效果。后者编码KRAS的主要突变体：G12D，G12V，G13D，和G12C，用于靶向治疗 KRAS 突变导致的非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌等等。 肿瘤内癌症免疫学  

在肿瘤内癌症免疫学领域，Moderna 有3款在研疗法，将编码促炎性细胞因子的 mRNA 注射到肿瘤内，激发炎症反应，让“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，从而提高免疫检查点抑制剂的治疗效果。 这三款疗法分别是编码 OX40L 的mRNA-2416，治疗实体瘤和淋巴瘤处于临床1期，治疗卵巢癌的处于临床2期。编码 OX40L+IL23+IL36γ 的mRNA-2752，治疗实体瘤和淋巴瘤，处于临床1期。以及编码 IL-12 的 MED1191，与阿斯利康联合开发，治疗实体瘤，处于临床1期。但有消息称，Moderna 决定放弃mRNA-2416。 

参考资料： https://www.modernatx.com/ https://metagenomi.co/press/metagenomi-and-moderna-establish-collaboration-to-develop-next-generation-in-vivo-gene-editing-therapeutics/