复旦肿瘤医院破解“最毒”乳腺癌转移路径

      日前，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科邵志敏教授、江一舟教授团队发布的一项前沿研究成果，发现了三阴性乳腺癌转移的一条新路径：“三阴性乳腺癌细胞的‘代谢基因PDSS1’通过其代谢途径，影响下游信号，经过一系列信息的加工处理，最终促使了癌细胞的转移”。这项突破性的发现，意味着基于三阴性乳腺癌转移路径的精准治疗将成为可能。该项成果于8月18日在国际著名期刊《癌症研究》杂志在线发表。

缺乏精准治疗“靶点”：

三阴性乳腺癌疗效不佳

       乳腺癌是女性恶性肿瘤排行榜的“头号杀手”，而三阴性乳腺癌是乳腺癌的一种亚型，约占总体乳腺癌人群的15%。由于恶性程度高且转移复发风险高，三阴性乳腺癌素有“最毒”乳腺癌之称。

       据介绍，雌激素受体、孕激素受体、HER2是当前乳腺癌治疗最具有临床意义的三种细胞分子，三阴性乳腺癌之所以被称为“三阴”，正是因为在三阴性乳腺癌细胞中这三个重要分子均表达为阴性。

       教授表示：“在乳腺癌的治疗中，雌激素受体、孕激素受体、HER2这三种细胞分子常常被作为精准靶向治疗的‘靶标’，即通常所说的靶点。但目前三阴性乳腺癌缺乏明确的‘靶标’，也导致相应的靶向治疗药物缺乏，使得三阴性乳腺癌的疗效要明显低于其他亚型的乳腺癌。”

基于全球最大三阴性乳腺癌基因图谱：

“锁定”促进三阴性乳腺癌转移关键分子

      既往数据表明，三阴性乳腺癌在治疗后2-3年左右会达到转移风险的高峰，但其转移路径不详的难题一直困惑着医学专家。

    “鉴于三阴性乳腺癌转移性远高于其他类型的乳腺癌，我们思考，如果从三阴性乳腺癌的转移机制中探索其独特性，分析其发生转移的内在联系，就很有可能在这个过程中发现新的精准治疗‘靶标’。”邵志敏教授说。

       早在2019年，邵志敏教授领衔团队绘制出全球最大的三阴性乳腺癌队列多组学分型图谱。根据三阴性乳腺癌不同基因特征，在国际上首次提出‘复旦分型’标准，并进一步基于该研究开展了名为“FUTURE”的临床研究，为三阴性乳腺癌的分类而治提供了新的思路。研究团队还从代谢通路的角度进行切入，通过大量数据的比对分析，发现三阴性乳腺癌的代谢特征在不同样本中的确存在着较大差异。上述系列研究也证实了三阴性乳腺癌的潜在治疗靶点。

       基于前期搭建的三阴性乳腺癌多组学平台，邵志敏教授、江一舟教授团队已经在今年年初报道了抑制转移基因TEKTIN4。进一步分析三阴乳腺癌多组学数据库的基因组和转录组数据发现，有一些基因在三阴性乳腺癌DNA改变中表现活跃，而通过生物技术干扰相应的基因片段后，转移现象则得到了抑制。通过反复的验证和大数据比对，研究团队最终锁定了促进三阴性乳腺癌转移的关键分子PDSS1。

破解“最毒”乳腺癌转移路径：

有望揭示精准靶向治疗新靶点

       锁定三阴性乳腺癌转移的关键分子对于后续破解治疗难题有开创性价值，但代谢基因PDSS1如何控制癌细胞实现转移？这还有待进一步的研究证实。在随后的研究中，邵志敏教授、江一舟教授团队从这个关键分子入手，尝试破解该基因的复杂作用，并探索其调控癌细胞转移的机制。

       研究团队发现，代谢基因PDSS1的主要作用是催化细胞产生一种称为辅酶的代谢物，而既往研究表明，这种代谢物对于细胞基因信息的调控和传导发挥一定的作用。进一步研究发现，著名的“癌基因”STAT3正是受其调控。当癌细胞内部STAT3受到刺激而激活后，会发生生物反应，并将信息转移至细胞核，进而驱动癌细胞转移。

       江一舟教授表示：“该项研究主要阐明了代谢基因PDSS1在三阴性乳腺癌转移中的复杂作用和相关机制。此外，参与此过程的基因信号通路PDSS1/CAMK2A/STAT3有希望成为三阴性乳腺癌治疗的潜在靶点，让基于三阴性乳腺癌转移路径的精准靶向治疗成为可能。”