【肾世图卷】CKD贫血和治疗-1

 一个多世纪前，Richard Bright于1835年首次报道了CKD患者中存在贫血

目前，贫血已被认为是CKD的一种严重并发症，通常会随着肾功能的下降而发展

根据KDOQI/WHO的诊断标准，在未进行透析的4期CKD患者中，约60%患者存在贫血

图示不同分期的CKD患者贫血的发生率(WHO标准：男性<13g/dL&女性<12g/dL；K/DIQI标准：男性<13。5g/dL&女性<12g/dL)

在合并糖尿病的患者中，贫血的发生率更加显著

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贫血产生的原因和机制

CKD贫血的发病机制是多方面的。包括促红细胞生成素(EPO)的相对缺乏、绝对和功能性铁缺乏、失血增加和红细胞寿命缩短

CKD贫血潜在机制的示意图。图中黑色和灰色箭头代表正常生理过程(黑色代表铁和激素流量，灰色代表调节过程)。彩色箭头代表CKD的影响(蓝色表示激活，红色表示抑制)

▪ 铁和EPO对于骨髓中的红细胞生成至关重要。

    ✔ EPO：由肾皮质中的管周成纤维细胞产生，O2依赖机制 

    ✔ 铁：从肠道吸收，其利用性受肝脏激素铁调素(hepcidin)控制，铁调素调节膳食铁的吸收和从衰老的红细胞中回收巨噬细胞铁。有几个控制铁调素水平的反馈回路，包括铁和EPO

CKD对EPO的调节

    ✔ 肾脏：负责红细胞生成调节的主要器官

    ✔ 肾功能衰竭 → 促红细胞生成素降低 + 尿毒症 ➡ 低增殖性贫血

图示肾EPO调节的红细胞分化阶段和氧依赖反馈回路。向肾脏输送氧气取决于血红蛋白浓度。一旦血红蛋白浓度降低，周细胞就会感觉到缺氧并产生EPO。EPO与在CFU-E、原红细胞和早期嗜碱性成红细胞上表达的EPOR结合，防止这些祖细胞凋亡。随后，循环中红细胞的增加导致组织氧合的改善，从而减少EPO的产生

CKD对铁的调节

▪ CKD出现缺铁性贫血(IDA)可能是

    ✔ 绝对性IDA：由于失血或饮食中铁摄入量⬇导致铁储备缺乏

    ✔ 功能性IDA：尽管铁储备充足，但铁未充分掺入红细胞前体中

▪ 输入肠细胞的铁可以作为铁蛋白储存或运输到基底外侧膜，通过铁输出蛋白铁转运蛋白离开，转运到靶组织

▪ 铁调素通过减少基底膜铁转运蛋白的降解 ➡ 阻止铁吸收。在CKD患者(尤其是接受血液透析的终末期肾病患者)中，发现铁调素水平明显升高，这可能是由于肾脏清除率降低和炎症诱导导致铁限制性红细胞生成

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与贫血相关的症状和结果

 贫血(由任何原因引起)会导致氧气输送受损，从而导致疲劳、呼吸急促和活动受限

表示贫血的主要临床表现和相应的不良后果

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对生活质量的影响

贫血相关症状的延伸是对患者生活质量的整体影响

图示对西班牙的透析患者生存质量影响的一多中心研究。血红蛋白与SIP(the Sickness Impact Profile，较低分数意味着与疾病相关的行为功能障碍较少)评分的关系

值得注意的是，较低的血红蛋白浓度与生活质量下降密切相关。但像所有相关关系一样，这并不能证明贫血是生活质量下降的原因

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对死亡风险的影响

在CKD患者中，心血管合并症很常见，有一个合理的假设是，向组织输送氧气减少可能导致死亡风险

观察性研究一致表明，透析患者血红蛋白浓度较低与死亡风险增加之间存在密切相关

    ✔ 一项对96,369名血液透析患者的研究，发现较低的Hct基线与较高的死亡风险相关。Hct<27%与Hct在30%至33%之间的患者相比，死亡的相对风险为1.33

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对左心室肥厚的影响

 CKD患者心脏疾病负担很大。贫血通过增加心脏工作和减少组织氧输送，可能会加剧心脏损伤

 贫血和心脏病之间最明确的关系是左心室肥厚(LVH)的发展，且LVH与死亡风险增加密切相关且独立相关

图示在78名血液透析患者的队列中，贫血与LVH之间有很强的相关性。在Hb浓度最低四分位数的患者中，平均左心室质量指数比最高四分位数高约30%

 175名非透析依赖型CKD患者。在38.9%的患者中发现了LVH。Hb浓度每降低1g/dL，LVH就会增加6%

 然而有充分效力的随机对照试验发现，通过rHuEPO对贫血的矫正对改善或减缓LVH没有益处

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对肾功能进展的影响

RENAAL(使用血管紧张素II拮抗剂氯沙坦减少NIDDM的终点)试验的事后分析中，发现在1513 名参与者中，初始Hb浓度是透析治疗时间和血清肌酐浓度加倍的重要预测指标。Hb浓度每降低1g/dL，出现以上结局的几率就会增加11%。然而，由于肾功能下降时贫血变得更加普遍，因此不清楚哪个是原因，哪个是结果：贫血是否会加速肾功能下降，还是贫血只是随着肾功能下降而变得更加频繁

血红蛋白的范围如下：6.8至11.3g/dL(Quartile 1)、11.3至12.5g/dL(Quartile 2)、12.5至13.8g/dL(Quartile 3)和13.8至18.0g/dL(Quartile 4) 

 然而，TREAT(达贝泊汀阿尔法在2型糖尿病和慢性肾病)中发现在超过4,000名2型糖尿病患者中，达贝泊汀组(接受治疗至目标Hb浓度为13g/dL)与安慰剂组(治疗只针对贫血恶化的患者)相比，肾衰竭发生率没有显著降低

 一项对CKD中红细胞生成刺激剂(ESA)干预试验的荟萃分析发现ESA治疗对肾功能进展没有任何作用

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诊断评估

世界卫生组织将贫血定义为女性Hb浓度<12.0g/dL，男性<13.0g/dL

贫血的诊断并不意味着必须开始治疗，而是必须进行评估和持续监测

 CKD贫血的初步评估包括有针对性的临床评估

 在评估期间，需注意贫血的其他原因

    ✔ 骨痛和低阴离子间隙可能表明需要评估异常蛋白血症

    ✔ 大量月经出血可能提示妇科疾病，如子宫肌瘤

    ✔ 低叶蔬菜或高平均红细胞体积的饮食可能表明叶酸缺乏

    ✔ 进行性体重减轻可能表明需要评估恶性肿瘤

    ✔ 体检时发现脾脏肿大建议血液病筛查

由于该人群中缺铁的频率很高，因此应对所有CKD和贫血患者进行铁指数评估

    ✔ 最常用的铁测试是测量血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度(TSAT)

    ✔ 铁蛋白主要反映铁储备。在CKD患者中，血清铁蛋白浓度通常会因炎症的存在而升高，而与铁状态无关，因此需要更全面的诊断方法

    ✔  TSAT是衡量循环铁的指标  

 本期肾世图卷介绍了CKD患者贫血的病因，机制，影响的后果以及诊断评估

 下期将介绍CKD贫血的治疗，敬请期待

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by 肾世风云 · 钟钟