抗生素突破性进展！科学家终于弄清楚青霉素如何杀死细菌！

我们现在所熟知的青霉素是人类历史上发现的第一种抗生素。它的问世结束了以细菌为主导致大规模传染病的肆虐时代，拯救了上千万被病痛折磨的人。那么青霉素又是怎么被发现的呢？

青霉素的发现    

这就要提到英国的亚历山大·弗莱明。第一次世界大战期间，弗莱明是医疗队的队长。当时很多士兵由于战争受伤感染而死亡。虽然，在治疗过程中已经使用消毒水对伤口简单的消毒，但是消毒水的作用是广谱的，在杀死有害的细菌时，人体内有用的细菌也被杀死了。

（图片来源：百度百科）亚历山大·弗莱明

于是，在之后的十几年里弗莱明一直想找到一个更有效的杀菌方法。1927年，一篇关于导致医院内交叉感染的金葡菌变异的研究论文引起了弗莱明的注意。出于对论文的疑惑，他决定培养金葡菌，并探究变异的来源。

就这样，又过了一年。恰逢一个假期，弗莱明决定放松一下，他将金葡菌置于培养皿中便离开了。而当他再度回来时，却发现金葡菌由于污染长了一大团霉，而在霉的周围，原来生长旺盛的金葡菌竟然都消失不见了！并且离霉越近，金葡菌越少。

弗莱明并没有把污染的皿丢掉，而是认为可能是这种霉能分泌一种能够杀死金葡菌或阻止其生长的物质所致，他把这种物质称为青霉素。

青霉素的提取  

1929年，弗莱明因为对青霉素的发现在《新英格兰医学》上发表了论文，但是应用青霉素到人体杀菌却一直没有实现。原因是青霉素的提纯困难，导致无法大量生存。

之后又到了第二次世界大战的爆发，由于大量的伤员，迫切的需要药品进行救治。促使科学家们对青霉素的提取制造进行大量的研究，最终实现了青霉素的大量生产。

青霉素使用的现状  

自从青霉素大量在临床上使用，一开始病人的用量只需要20万单位，而后仅仅过了半个多世纪，一个病人每次青霉素的用量达到了近100万单位，用量几乎增加了近5倍！于是，一个更加深刻的问题出现了。由于人们长期大量使用青霉素，导致很多致病菌对青霉素产生了耐药性，甚至能够破坏青霉素的杀菌活性。

青霉素杀菌治病机理主要是抑制细菌细胞壁的形成，但是青霉素又是怎么杀死细菌的呢？如果弄清楚了青霉素作用的具体机制可能打破青霉素使用面临的耐药性问题。

近日，由谢菲尔德大学（University of Sheffield）的科学家为主、包括来自中国厦门大学、捷克共和国马萨里克大学等研究小组在《美国国家科学院院刊》发表论文“Demonstration of the role of cell wall homeostasis in Staphylococcus aureus growth and the action of bactericidal antibiotics“，研究证明细胞壁稳态在金黄色葡萄球菌生长中的作用和杀菌抗生素的作用，首次揭示了β-内酰胺类抗生素（包括青霉素、甲氧西林等）的作用机制。

谢菲尔德大学的研究团队专注于研究人类病原体金黄色葡萄球菌，以及研究细菌如何维持其独特的细胞壁，抗生素是如何破坏这些维持机制以杀死病菌。

在了解这些抗生素具体作用机制之前，需要先弄清楚细菌的细胞壁结构。细菌的细胞壁主要由肽聚糖组成，并且肽聚糖有利于维持细胞壁的机械强度。而合成肽聚糖也是细菌特有的能力。

细菌的细胞壁对细菌的生长，分裂和存活都至关重要。β-内酰胺类抗生素（如青霉素、甲氧西林、头孢菌素）和非β-内酰胺类（如万古霉素）都是攻击细胞壁肽聚糖以抑制细菌感染。

在早期的研究中，研究团队使用原子力显微镜观察到细菌细胞壁的肽聚糖分子结构似一种膨胀的水凝胶，而外表面是包括多孔的开放的网状结构，内表面更加光滑，致密。基于这种结构，科学家们确定了金黄色葡萄球菌生长、分裂中协调肽聚糖合成和水解的作用以及抗生素诱导的杀菌作用。

“80 多年来，青霉素和其他同类抗生素一直是人类医疗保健的核心，挽救了超过 2 亿人的生命。然而，它们的使用受到全球抗菌素耐药性传播的严重威胁。”谢菲尔德大学生物科学学院的西蒙福斯特博士说道。

“专注于超级细菌 MRSA （耐甲氧西林金黄色葡萄球菌），我们的研究表明，抗生素导致形成跨越细胞壁的小孔，随着生长过程的一部分逐渐扩大，最终杀死细菌。我们还确定了一些参与制造孔洞的酶。”

研究人员还发现，虽然在抗生素存在的情况下，抑制肽聚糖水解酶活性会减少对细菌的杀伤，但由于磷壁酸（一种强化细菌细胞壁的共聚物）的丧失导致水解酶活性的失调会增加死亡率。

福斯特认为，他们的发现深入了解现有抗生素的工作原理，并为全球抗微生物药物耐药性大流行的情况下进一步开发治疗提供了新途径。

参考资料：

https://figshare.shef.ac.uk/articles/dataset/Demonstration_of_the_role_of_cell_wall_homeostasis_in_Staphylococcus_aureus_growth_and_the_action_of_bactericidal_antibiotics_Figure_1/16810231

https://www.genengnews.com/news/how-cell-wall-wrecking-antibiotics-kill/

撰文 | Anna

编辑 | 小耳朵