2021 ESC | 肿瘤心脏病学中的性别差异：遗传变异可作为阿霉素诱导心肌病的治疗靶点

编译：天津医科大学第二医院心脏科 张庆领  刘彤教授

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背景

INTRODUCTION

阿霉素是一种蒽环类药物，广泛用于治疗成人和儿童癌症。阿霉素可增加心肌病和心力衰竭风险，高达10%的患者出现心脏并发症。GWAS对来自N9831临床试验的1191名患者进行研究发现，心脏基因表达和TRPC6基因变异与左室射血分数（LVEF）下降相关（p=0.005和p=1.6x10-6）。

TRPC6在心血管组织中表达非选择性阳离子通道。TRPC6的慢性机械应激反应参与心肌肥厚的发病机制。研究发现，慢性激活会促进心脏纤维化，导致心力衰竭。

#2

目的

PURPOSE

TRPC6变异可能与阿霉素诱导的心脏毒性风险增加有关。目前尚缺乏确定患者进展为心肌病和心力衰竭的数据或试验，而且这些患者缺乏针对性的治疗预防心肌病。

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方法

METHODS

动物实验中，B6.129野生型小鼠或TRPC6敲除小鼠分别腹腔注射6次生理盐水或阿霉素4mg/kg（累积剂量24mg/kg）。

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结果

RESULTS

研究发现，与对照组相比阿霉素增加了WT小鼠心肌空泡化（雄p≤0.001，雌p≤0.05）。与野生型小鼠相比，雄性TRPC6敲除小鼠的HW/BW比更高（雄p=0.005，雌p=0.19）。此外，与野生型小鼠相比，TRPC6敲除小鼠的心脏损伤明显减少（雄p=0.0004，雌p=0.03），雄性的影响更大。此外，与对照组和TRPC6基因敲除小鼠相比，阿霉素处理野生型雄性小鼠的卒中量（p=0.007）、心舒张功能（p=0.01）和心输出量（p=0.004）显著降低。

研究数据显示，使用TRPC6抑制剂GsMTx-4在人iPSC来源的心肌细胞中抑制TRPC6可显著减少阿霉素诱导的凋亡（p<0.0001）。随后用GsMTx4治疗雄性小鼠，发现与仅用阿霉素治疗的小鼠相比，整体心脏短轴应变（p=0.04）和射血分数（p=0.01）得到改善。组织学上，研究发现给予TRPC6抑制剂的小鼠纤维化更少（p=0.004）。

#5

结论

CONCLUSION

TRPC6可作为预防化疗性心肌病和心力衰竭的新靶点。此外，TRCP6功能变异的基因定位可为确定心衰风险增加提供一种新的筛查工具。

【参考文献】 K Bruno1 , AC Morales-Lara1 , DN Diflorio1 , Z Anastasiadis2 , C Landolfo1 , JC Ray1 , N Norton2 , D Fairweather1  1Mayo Clinic, Cardiovascular Diseases - Jacksonville - United States of America  2Mayo Clinic - Jacksonville - United States of America