2021 ESC | 肿瘤心脏病学中的性别差异:遗传变异可作为阿霉素诱导心肌病的治疗靶点

2021
11/02

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三度医学
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编译:天津医科大学第二医院心脏科 张庆领  刘彤教授

#1

背景

INTRODUCTION

阿霉素是一种蒽环类药物,广泛用于治疗成人和儿童癌症。阿霉素可增加心肌病和心力衰竭风险,高达10%的患者出现心脏并发症。GWAS对来自N9831临床试验的1191名患者进行研究发现,心脏基因表达和TRPC6基因变异与左室射血分数(LVEF)下降相关(p=0.005和p=1.6x10-6)。

TRPC6在心血管组织中表达非选择性阳离子通道。TRPC6的慢性机械应激反应参与心肌肥厚的发病机制。研究发现,慢性激活会促进心脏纤维化,导致心力衰竭。

#2

目的

PURPOSE

TRPC6变异可能与阿霉素诱导的心脏毒性风险增加有关。目前尚缺乏确定患者进展为心肌病和心力衰竭的数据或试验,而且这些患者缺乏针对性的治疗预防心肌病。

#3

方法

METHODS

动物实验中,B6.129野生型小鼠或TRPC6敲除小鼠分别腹腔注射6次生理盐水或阿霉素4mg/kg(累积剂量24mg/kg)。

#4

结果

RESULTS

研究发现,与对照组相比阿霉素增加了WT小鼠心肌空泡化(雄p≤0.001,雌p≤0.05)。与野生型小鼠相比,雄性TRPC6敲除小鼠的HW/BW比更高(雄p=0.005,雌p=0.19)。此外,与野生型小鼠相比,TRPC6敲除小鼠的心脏损伤明显减少(雄p=0.0004,雌p=0.03),雄性的影响更大。此外,与对照组和TRPC6基因敲除小鼠相比,阿霉素处理野生型雄性小鼠的卒中量(p=0.007)、心舒张功能(p=0.01)和心输出量(p=0.004)显著降低。

研究数据显示,使用TRPC6抑制剂GsMTx-4在人iPSC来源的心肌细胞中抑制TRPC6可显著减少阿霉素诱导的凋亡(p<0.0001)。随后用GsMTx4治疗雄性小鼠,发现与仅用阿霉素治疗的小鼠相比,整体心脏短轴应变(p=0.04)和射血分数(p=0.01)得到改善。组织学上,研究发现给予TRPC6抑制剂的小鼠纤维化更少(p=0.004)。

#5

结论

CONCLUSION

TRPC6可作为预防化疗性心肌病和心力衰竭的新靶点。此外,TRCP6功能变异的基因定位可为确定心衰风险增加提供一种新的筛查工具。

【参考文献】 K Bruno1 , AC Morales-Lara1 , DN Diflorio1 , Z Anastasiadis2 , C Landolfo1 , JC Ray1 , N Norton2 , D Fairweather1  1Mayo Clinic, Cardiovascular Diseases - Jacksonville - United States of America  2Mayo Clinic - Jacksonville - United States of America

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关键词:
患者,小鼠,心肌病,野生型,相比

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