Nature Cancer：双重靶向CAR-T细胞疗法，让实体瘤无处可逃

2021

11/02

生物世界

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撰文 | xiao xia

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

神经母细胞瘤（NB）是一种由未成熟神经细胞（称为神经母细胞）生长而来的癌症，主要发生在6岁以下的儿童中，是儿童最常见的颅外肿瘤，是婴幼儿最常见的肿瘤。该肿瘤通常位于肾上腺的顶部，但也可能发生在腹部、胸部、颈部、骨盆和骨骼中。

肿瘤细胞的特点是抗原的混合表达。近年来，CAR-T细胞疗法在血液类肿瘤中取得了令人瞩目的治疗效果，然而，CAR-T疗法在实体瘤中的表现却差强人意。诱导更强大的CAR-T细胞来应对实体瘤的异质性抗原表达是很好的研究方向。目前，一些针对实体瘤抗原的CARs正在进行临床研究。但同时识别至少两种抗原的下一代CARs的开发仍然具有挑战性。

近日，北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员在 Nature 子刊 Nature Cancer 上发表了题为： Dual-targeting CAR-T cells with optimal co-stimulation and metabolic fitness enhance antitumor activity and prevent escape in solid tumors 的研究论文。

该研究开发了一种新的基于双重靶向、分裂共刺激信号和共享CD3ζ链的免疫方法。该疗法专门针对神经母细胞瘤疾病模型中的两种临床相关抗原GD2和B7-H3，对植入人类神经母细胞瘤组织的小鼠非常有效，可以实现快速和持续的抗肿瘤作用。此外，当肿瘤细胞中的抗原表达是异质性时，双CAR-T可防止肿瘤逃逸。

共刺激因子CD28是一种早期激活后在 T 细胞上表达的蛋白质，而4-1BB是一种重要的共刺激蛋白，参与 T 细胞存活和记忆形成。在血液恶性肿瘤患者的临床研究中，单独靶向CD28和4-1BB已被证明是有效的。然而，CD28和4-1BB共刺激的组合似乎对实体瘤至关重要。

为此，研究团队使用了两种神经母细胞瘤细胞系，它们共表达两种可靶向抗原，GD2和 B7-H3。研究团队将GD2和B7-H3分别与共刺激分子CD28和4-1BB相结合，以制备工程化CAR-T细胞，发现表达针对GD2和B7-H3的CAR-T细胞在体外可有效抑制这两种肿瘤细胞，但在低剂量下不能完全根除肿瘤。同时，以第三代CAR或双CAR形式提供的4-1BB共刺激也不会增强抑制疗效。