Nature Cancer:双重靶向CAR-T细胞疗法,让实体瘤无处可逃

2021
11/02

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生物世界
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撰文 | xiao xia
编辑 | 王多鱼
排版 | 水成文

神经母细胞瘤(NB)是一种由未成熟神经细胞 (称为神经母细胞) 生长而来的癌症,主要发生在6岁以下的儿童中,是儿童最常见的颅外肿瘤,是婴幼儿最常见的肿瘤。该肿瘤通常位于肾上腺的顶部,但也可能发生在腹部、胸部、颈部、骨盆和骨骼中。

肿瘤细胞的特点是抗原的混合表达。近年来,CAR-T细胞疗法在血液类肿瘤中取得了令人瞩目的治疗效果,然而,CAR-T疗法在 实体瘤中的表现却差强人意。诱导更强大的CAR-T细胞来应对实体瘤的异质性抗原表达是很好的研究方向。目前,一些针对实体瘤抗原的CARs正在进行临床研究。但同时识别至少两种抗原的下一代CARs的开发仍然具有挑战性。

近日,北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员在 Nature 子刊 Nature Cancer 上发表了题为: Dual-targeting CAR-T cells with optimal co-stimulation and metabolic fitness enhance antitumor activity and prevent escape in solid tumors 的研究论文。
该研究开发了一种新的基于双重靶向、分裂共刺激信号和共享CD3ζ链的免疫方法。该疗法专门针对神经母细胞瘤疾病模型中的两种临床相关抗原GD2B7-H3,对植入人类神经母细胞瘤组织的小鼠非常有效,可以实现快速和持续的抗肿瘤作用。此外,当肿瘤细胞中的抗原表达是异质性时,双CAR-T可防止肿瘤逃逸。


共刺激因子CD28是一种早期激活后在 T 细胞上表达的蛋白质,而4-1BB是一种重要的共刺激蛋白,参与 T 细胞存活和记忆形成。在血液恶性肿瘤患者的临床研究中,单独靶向CD28和4-1BB已被证明是有效的。然而,CD28和4-1BB共刺激的组合似乎对实体瘤至关重要。

为此,研究团队使用了两种神经母细胞瘤细胞系,它们共表达两种可靶向抗原,GD2和 B7-H3。研究团队将GD2和B7-H3分别与共刺激分子CD28和4-1BB相结合,以制备工程化CAR-T细胞,发现表达针对GD2和B7-H3的CAR-T细胞在体外可有效抑制这两种肿瘤细胞,但在低剂量下不能完全根除肿瘤。同时,以第三代CAR或双CAR形式提供的4-1BB共刺激也不会增强抑制疗效。


研究团队发现CAR-T细胞成功识别了肿瘤细胞但却没有有效杀伤它们,原因是CAR缺乏 CD3ζ。于是他们构建了共享CD3ζ链的双CAR-T细胞。实验结果表明,共享的CD3ζ链依赖于CD8α介导的二聚化,以促进双CAR-T细胞释放活性因子,导致肿瘤细胞溶解。


研究团队随后在移植了神经母细胞瘤的小鼠模型上进行了实验,以了解它们对双CAR- T 细胞的共刺激有何反应。结果显示,双CAR-T细胞在减少患有大量神经母细胞瘤的小鼠的癌症方面非常有效。同时,双CAR-T细胞还可防止肿瘤的抗原逃逸事件发生。


综上,该研究通过独立激活CD28和4-1BB通路并调节CD3ζ链介导的信号传导,构建了同时针对两种抗原并提供最佳共刺激和T细胞代谢适应度的双CAR-T细胞。双CAR-T细胞在体内应激条件下提供了强大和持续的抗肿瘤活性,并防止了肿瘤细胞因异种抗原表达而逃逸。

论文链接:
https://www.nature.com/articles/s43018-021-00244-2
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关键词:
CAR-T,细胞,抗原,研究,刺激

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