徐医疼痛 | 经皮耳迷走神经刺激可减轻系统性红斑狼疮患者的疼痛和疲劳程度

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内容来源: 徐医附院疼痛科

                                                                                    摘  要    

方法：将18例VAS评分≥4的SLE患者随机(2:1)接受经皮耳迷走神经刺激(taVNS)或假刺激(SS)连续4天。评估基线、第5天、第12天患者疼痛、疾病活动度(PtGA)和疲劳程度。

压痛、肿胀关节计数、医师整体评估(PGA)由另外不知情的医师完成。研究还评估了潜在的生物标志物。

结果：taVNS和SS均耐受良好。与SS相比，接受taVNS的受试者疼痛和疲劳明显减轻，而且患者能明显感受到疼痛减轻。

PtGA、肿胀关节计数和PGA也有所改善。疼痛减轻和疲劳改善与所接受的累积电流相关。一般来说，该反应可持续到第12天。

taVNS治疗后与基线相比，血浆P物质水平在第5天显著降低，但其他神经肽、血清、全血炎症介质和狼毒素代谢物在第5天和第12天与基线相比没有显著变化。

结论：taVNS可显著降低SLE患者的疼痛、疲劳和关节评分。未来有必要进一步探究这种干预方式及其机制。

                                                                                    背景介绍    

肌肉骨骼疼痛和疲劳是系统性红斑狼疮(SLE)的常见症状，影响高达95%的患者，并降低其生活质量。炎症反射是减弱先天性炎症反应的生理机制。迷走神经刺激导致炎症介质减少，这已经在多种动物疾病模型中得到证明。

通过手术植入的刺激器进行的血管神经刺激(VNS)已被证明在非对照研究中是有效的，在人类炎症性疾病，如类风湿性关节炎(RA)和炎症性肠病中应用是安全的。

这是由于迷走神经耳支支配外耳的耳甲腔，里面富含迷走神经传入纤维，通过刺激该结构可以诱导炎症反射。

当致病菌入侵时，体内的迷走神经及其递质乙酰胆碱(ACh)与免疫系统相互作用，参与抗炎反应，并将之命名为“胆碱能抗炎通路(CAP)”。

它可以被看作是一种神经免疫调节机制，当中枢收到机体受某种免疫刺激的信息后，就将信号投射到各迷走神经核团，激活传出迷走神经纤维，引起外周神经末梢释放ACh，与免疫细胞上具有α7亚单位的N型ACh受体结合，通过细胞内信号传导途径抑制促炎因子的释放，调控炎症反应。

这篇研究的目的是评估经皮耳迷走神经刺激(taVNS)在SLE中的疗效和安全性，并探讨这种干预方式的生物学效应。

要想理解这篇研究，首先介绍两个特殊名词:炎症反射和taVNS。

炎症反射：外周炎症通过迷走神经传入，经神经、体液、细胞途径传入大脑，经DMN,AP,NTS信息整合，通过自主神经传出调节神经免疫功能。

taVNS，由反向导电硅电极组成，弹簧夹被放置在左耳周围，一个电极在耳甲腔上，另一个在耳后。

采用商业化的经皮神经电刺激(TENS)装置(Roscoe TENS 7000)产生刺激脉冲(频率30 Hz，脉宽300 μs)，逐渐增加波幅到受试者无疼痛耐受的最大幅度。

taVNS耐受性良好，无刺激引起的不良事件。无头痛、头昏、耳鸣、耳刺激或外耳外部皮肤改变的报告（对比于现阶段的外科手术下迷走神经刺激器植入）。现代解剖学证实，迷走神经耳支(ABVN)主要分布在外耳耳甲区。

                                                                                研究方法    

这是一项随机、双盲、假对照试验。18名受试者进行随机分组(2:1)，连续4天接受5分钟taVNS或假刺激(SS)。

                                                                                    研究结果    

两组患者基线特征之间没有显著性差异。

    经过4次连续刺激后，接受taVNS的受试者疼痛与疲劳明显减轻，改善具备临床意义，且关节的肿胀与压痛明显减轻，结果有统计学意义。          

从基线到第5天PtGA和PtGA都有更显著的数值下降，但无统计学意义。

通过spearman相关分析:第5天报告的疼痛变化与疲劳的变化显著相关(r=0.69, p=0.013)。

疼痛的减轻和疲劳的改善均与VNS4天的累计电流显著相关(r=0.49, p=0.04，疼痛，r=0.83, p=0.003，疲劳)。这些改善可以持续到第12天。

刺激4天后血浆P物质水平的变化，提示该神经肽对taVNS的生物反应可能比细胞因子更快或更敏感。

                                                                                    分析讨论    

接受taVNS的受试者血浆中P物质水平降低，而接受SS的对照组受试者却没有，因为P物质不仅有助于从外围向大脑传递伤害性信号，而且还具有促炎特性。

在风湿性关节炎中，P物质水平与炎症之间存在正相关，P物质在SLE炎症性疼痛中的作用值得进一步研究。

通过对迷走神经的非侵入性刺激，利用胆碱能抗炎途径治疗SLE炎症性肌肉骨骼疼痛和疲劳，这项初步研究的结果是可行的。

虽然还没有完全确定临床观察到的反应的分子途径，但研究结果表明，SLE炎症症状对迷走神经刺激敏感，P物质受到胆碱能抗炎症途径的影响。

参考文献    

 [1]Cynthia Aranow ,Yemil Atish-Fregoso,Martin Lesser. Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation reduces pain and fatigue in patients with systemic lupus erythematosus: a randomised, double-blind,sham-controlled pilot trial. Eular.  Aranow C, et al. Ann Rheum Dis 2020:0 1-6.