替格瑞洛开启卒中双抗治疗新格局

2021-11-01 10:37

10月28日，国际顶级权威期刊《新英格兰医学杂志（NEJM）》全文发表了由天坛医院王拥军教授发起的CHANCE-2研究[1]结果。

10月28日，国际顶级权威期刊《新英格兰医学杂志（NEJM）》全文发表了由天坛医院王拥军教授发起的CHANCE-2研究^[1]结果。研究证实，在携带CYP2C19功能缺失等位基因的轻型缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）患者中，相较氯吡格雷联合阿司匹林治疗，替格瑞洛联合阿司匹林治疗使3个月内卒中再发风险降低23%。此研究夯实了替格瑞洛在非致残性缺血性脑血管病患者抗血小板治疗的优势地位，给这些患者带来了更加有效和安全的新治疗措施。

研究解读

CHANCE-2是一项迄今为止全球脑血管病领域第一个基于CYP2C19基因分型的前瞻性、多中心、双盲、随机对照的Ⅲ期临床研究。旨在对比在携带CYP2C19功能缺失等位基因的轻型缺血性卒中或TIA患者中，替格瑞洛联合阿司匹林抗血小板治疗与氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗的疗效差异，探讨在轻型缺血性卒中或TIA患者中替格瑞洛较氯吡格雷能否进一步提高抗血小板疗效及安全性，为精确个体化抗血小板治疗提供诊疗证据。

研究入组全国202家中心6412例发病24h内的轻型缺血性卒中（NIHSS评分≤3）或高危TIA（ABCD2评分≥4）且携带CYP2C19功能缺失等位基因的患者。患者随机分为试验组：替格瑞洛（负荷剂量180 mg；90 mg，bid维持）联合阿司匹林（负荷剂量100-300 mg；100 mg/d维持）治疗21天，随后替格瑞洛单药治疗至90天；对照组：氯吡格雷（负荷剂量300 mg；75 mg/d维持）联合阿司匹林（剂量同前）治疗21天，随后氯吡格雷单药治疗至90天。主要有效性终点为90天内任何新发卒中事件（缺血性或出血性卒中）。主要安全性终点为GUSTO定义的严重或中度出血。

CHANCE-2研究结果显示，90天时替格瑞洛联合阿司匹林治疗组卒中复发率为6.0%（191/3205），显著低于氯吡格雷联合阿司匹林治疗组7.6%（243/3207）（HR 0.77，95%CI：0.64-0.94，P=0.008，图1）。安全性方面，替格瑞洛联合阿司匹林与氯吡格雷联合阿司匹林组相比，严重或中度出血事件发生率（0.3% vs 0.3%，HR 0.82，95%CI：0.34-1.98），颅内出血事件发生率（0.1% vs 0.2%，HR 0.49，95%CI：0.12-1.96）均无显著差异。

图1

展望

2016年JAMA杂志发表CHANCE研究基因亚组分析表明氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗组相比阿司匹林单药组在携带CYP2C19功能缺失等位基因患者中没有疗效优势^[2]。而我国CYP2C19 基因变异率高达58.8%^[2]，其对氯吡格雷疗效的影响远大于西方人群，因此根据基因分型甄别适宜人群、精确制定有效的抗血小板治疗方案是亟需解决的重大临床问题。此次发表的CHANCE-2研究为轻型缺血性卒中或TIA患者抗血小板治疗提供了新的证据。

替格瑞洛为新型P2Y₁₂受体拮抗剂，为非前体药物。这就意味着两大优势，吸收后直接起效，在急性期治疗中能更早能达到抗栓疗效。其次，不受代谢酶影响，人群抗血小板反应性一致，降低基因抵抗风险。之前的THALES^[3]研究已经证实替格瑞洛联合阿司匹林双抗能够显著性降低轻型缺血性卒中或TIA患者之后30天的再发卒中或死亡事件（HR 0.83 95% CI 0.71-0.96），在安全性方面，替格瑞洛发生严重出血事件的风险较高，但风险没有超过获益。因此我们有充分的理由在轻型缺血性卒中或TIA人群中使用这种治疗方案。

CHANCE-2的研究结果证实在轻型缺血性卒中或TIA且携带CYP2C19功能缺失基因患者中，以替格瑞洛为基础的抗血小板治疗，临床疗效将优于遵照现有指南的标准化治疗策略。为替格瑞洛用于脑血管病二级预防提供更为坚实的循证医学证据。

据报道，根据CHANCE-2的研究结果推算，我国每年可减少约3万例卒中患者的复发，以每例患者直接住院医疗费用约3.5万元计算，每年可为我国节省约10亿元医疗费用。

参考文献：

[1].Wang, Y., et al., Ticagrelor versus Clopidogrel in CYP2C19 Loss-of-Function Carriers with Stroke or TIA. 2021.

[2].Wang, Y., et al., Association Between CYP2C19 Loss-of-Function Allele Status and Efficacy of Clopidogrel for Risk Reduction Among Patients With Minor Stroke or Transient Ischemic Attack. Jama, 2016. 316(1): p. 70-8.

[3].Johnston, S.C., et al., Ticagrelor and Aspirin or Aspirin Alone in Acute Ischemic Stroke or TIA. N Engl J Med, 2020. 383(3): p. 207-217.

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