聚焦药靶:LAG-3,肿瘤免疫治疗的又一场豪赌

2021
11/12

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凯莱英医药
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       由于肿瘤细胞可借助免疫检查点受体躲避免疫系统的识别和杀伤, 使得阻断免疫检查点受体成为近年来肿瘤免疫治疗的新思路。目前开发较为成熟的受体靶点包括程序性死亡蛋白1及其配体(PD-1/PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4), 但由于在其相关抗体治疗过程中患者出现耐受, 新靶点的寻找与开发成为新的研究热点。LAG-3全称为淋巴细胞活化基因3(Lymphocyte Activation Gene-3),又称CD223,主要功能是负调控T细胞的功能,属于免疫球蛋白超家族成员。LAG-3分子最早于1990年被发现,首次分离出LAG-3分子的cDNA克隆, 同年发现该分子的免疫调控机制, 并于1992年证实主要组织相容性复合体II类分子(MHC II) 为LAG-3的主要配体。LAG-3分子可负向调节T细胞, 在维持机体免疫系统稳态和促进肿瘤免疫逃逸方面扮演重要角色。作为新靶点之一,LAG-3在肿瘤免疫治疗方面存在巨大潜力[1]。

图片来源:MDPI


       LAG-3在多种实体瘤的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)中存在高表达,这些耗竭的CD4+和CD8+TIL表达的细胞因子明显减少。一项对肝癌患者的研究表明人肝癌组织特异性T细胞上LAG-3的表达明显高于无肿瘤肝组织和外周血[2]。LAG-3的阻断可以增强TIL的增殖以及细胞因子的分泌,增强抗肿瘤免疫。阻断LAG-3的临床前癌症治疗模型表明,肿瘤部位的抗原特异性T细胞活化增强,肿瘤生长受到抑制,并且破坏了肿瘤实质部分[3]。LAG-3在人胶质母细胞瘤样品的TIL和与肿瘤相关的血管周围淋巴细胞上表达,单独使用LAG-3或与抗PD-1组合使用,在根除胶质母细胞瘤小鼠方面非常有效[4]。对黑色素瘤,结直肠癌和非小细胞肺癌患者研究发现外周血和肿瘤组织中的Treg细胞上都表达了LAG-3,这种表达LAG-3的Treg细胞产生高水平的免疫调节细胞因子IL-10和TGF-β,并抑制TIL的活化[5]。LAG-3参与了类似PD-1的肿瘤免疫逃逸机制,目前针对LAG-3的免疫治疗开发出的主要抑制方法:LAG-3-Ig融合蛋白和靶向LAG-3的单抗/双抗。


一、LAG-3药物的最新进展

1、据不完全统计,从研究阶段看,目前LAG-3相关药物53个,尚未有药物获批,其中预注册1个,III期临床3个,II期临床8个,I期临床8个,临床前24个,开发阶段9个。

2、从适应症上看,以治疗实体瘤特别是晚期实体瘤的药物为主,包括鳞状细胞癌(8)、肝细胞癌(6)、小细胞肺癌(6)和非小细胞肺癌(4)、IV期黑色素瘤 (6)、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(5)、转移性胃癌(5)、转移性乳腺癌(4)、转移性食管癌(4)、转移性头颈癌(4)、转移性肾细胞癌(4)等。

3、从研究企业看,国内外齐头并进,其中Immutep拥有药物4个,GlaxoSmithKline(GSK)拥有药物4个,Bristol-Myers Squibb(BMS)拥有药物3个,Avacta拥有2个,Merck拥有2个,Roche拥有2个,Xencor拥有2个;国内企业信达(2)、再鼎(1)、岸迈生物(1)、恒瑞(1)、科伦(1)、哈尔滨誉衡(1)、天境生物(1)、复宏汉霖(1)也均在该领域进行布局。

二、重点药物介绍

       LAG-3作为“免疫治疗2.0”中的热门靶点,研发一开始却屡屡碰壁,直到2018年华人科学家陈列平找到了LAG-3的配体FGL1,为靶向LAG-3的免疫治疗进一步打下了理论基础[6]。LAG3的配体主要包括MHC II、半乳糖凝集素-3、肝窦内皮细胞凝集素(LSECtin)和FGL1。FGL1,也称为肝纤维蛋白原相关基因-1(LFIRE-1),是肝脏分泌的一种增殖和代谢相关因子。它作为一种新的LAG-3配体出现,能与LAG-3结合形成独立于PD-1/PD-L1的新免疫检查点通路,导致T细胞耗竭和随后的功能障碍,以及肿瘤细胞逃避免疫监视。除了在肝脏和胰腺中相对较高的表达外,FGL1在肿瘤组织(包括肺、前列腺、黑色素瘤、结直肠、乳腺和脑肿瘤)中表达上调。纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSKCC)的科学家也发现,外周血中LAG-3阳性的CD8+T细胞的黑色素瘤患者和尿路上皮癌患者,接受PD-1治疗的效果较差。因此,LAG-3和PD-1的双重阻断可以强烈增强新免疫反应的启动。


01 国外BMS和默沙东领衔,制药巨头纷纷入局

       BMS公司研发的relatlimab是目前研发进度最快的LAG-3抗体,已经启动全球范围的II/III期临床试验。在今年的ASCO大会上,BMS公布了其LAG-3抗体relatlimab与PD-1抗体纳武单抗联合用于治疗晚期黑色素瘤的试验结果,显示将714名晚期黑色素瘤患者被随机分配接受relatlimab+纳武单抗联合治疗或纳武单抗单药治疗,其中355名接受relatlimab+纳武单抗治疗的患者,中位无进展生存期10.1个月,1年无进展生存率47.7%;359名接受纳武单抗单药治疗的患者,中位无进展生存期4.6个月,1年无进展生存率36.0%;relatlimab的加入让晚期黑色素瘤患者疾病进展的风险降低了25%。BMS公司也据此向FDA提交了上市申请,预测将成为该领域首个获批药物。

图片来源:BMS官网


        在PD-1抗体领域,K药(默沙东生产)和O药(BMS生产)就是星光熠熠的双雄。LAG-3抗体,同样也是这两家你追我赶。MK-4280A是一种由LAG-3抗体favezelimab(MK-4280)和PD-1抑制剂Keytruda的联合治疗方案,其中favezelimab能够阻断MHC II类受体与LAG-3之间的相互作用,抑制LAG-3上调,进而恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤效应。2021年ASCO年会期间,默沙东首次公布了favezelimab联合Keytruda治疗微卫星稳定性(MSS)结直肠癌(CRC)患者的I期临床试验数据。研究结果显示,在客观缓解率(ORR)方面,PD-L1综合阳性评分(CPS)≥1组(n=36)为11%,PD-L1 CPS <1组(n=35)为2.9%;在疾病控制率(DCR)方面,PD-L1 CPS ≥1组为36.1%,PD-L1 CPS <1组为14.3%;两组的中位缓解持续时间(DOR)均为10.6个月。

图片来源:2021 ASCO


       除BMS和默沙东外,各大制药巨头包括GlaxoSmithKline 、Boehringer Ingelheim、诺华等纷纷入局。其中BI-754111则是由Boehringer Ingelheim开发的一种LAG-3的单克隆抗体,在剂量递增阶段的I期临床研究中,联合BI-754091(抗PD-1)治疗难治性实体瘤,主要终点分别为剂量限制性毒性(DLT)、最大耐受剂量(MTD)和ORR。后期的生物标志物分析显示,对治疗产生部分响应(PR)或稳定疾病(SD)的患者IFN-γ基因特征分数增高。此外,在治疗前活检标本中,PD-L1基因表达高的患者的治疗效果较好[7]。

图片来源:InOncology



02 国内企业百花齐放,布局双抗成为主流

       除国外企业的激烈竞争外,国内企业针对LAG-3药物的研发也是百花齐放。Tebotelimab (MGD013)是一款同类首创PD-1/LAG-3 DART分子双特异性抗体,再鼎医药于2018年11月从MacroGenics公司获得其在中国大陆、香港、澳门和台湾地区的开发与推广权。目前,MacroGenics正在开展依布妥组单抗联合retifanlimab或tebotelimab用于头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)一线治疗的Ⅱ期临床研究;2021年6月和7月,再鼎医药完成了胆管癌和三阴性乳腺癌的两组队列的首批患者入组;此外,在胃癌免疫治疗领域,正在使用tebotelimab与PARP抑制剂尼拉帕利联合探索在胃癌中的应用。

图片来源:MacroGenics


       EMB-02是由岸迈生物自主开发的一款同时靶向免疫检查点蛋白PD-1和LAG-3的双特异性抗体,旨在同时或独立靶向人类 PD-1和 LAG-3,并破坏这两种途径介导的免疫抑制,从而恢复T细胞效应功能并增强抗癌活性。目前,在中国的IND申报已获CDE批准。正在进行的一项全球 I/II 期研究显示:EMB-02已表现出显著的抗肿瘤活性;在给药治疗后,EMB-02给药组有一半的肿瘤出现完全消退。

图片来源:岸迈官网


       此外,信达生物也在研发同时靶向LAG-3和PD-L1的双特异性抗体IBI-323,于2020年10月获得临床试验默示许可,拟开发用于治疗晚期恶性肿瘤。在临床前研究中,IBI-323已显示出体外疗效及体内疗效,比抗PD-L1单抗和抗 LAG-3单抗的组合更有效和持久地激活T淋巴细胞激活。2021年7月,一项开放标签、多中心的I期剂量递增和扩展研究在中国开展,旨在评估 IBI323 在标准护理治疗中癌症进展的晚期恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性、潜在最佳剂量和初步疗效。

展望

       LAG-3已被证明在多种类型的细胞中表达,但其配体及其信号传导机制、与肿瘤的免疫逃逸之间的关系、与PD-1协同作用的分子机制、以及与其他免疫检查点的补偿作用机制等问题仍需更进一步的研究来解决,以评估LAG-3相关药物的长期安全性和有效性。期待LAG-3相关药物获批,为癌症患者带来更多的福音。

参考文献

[1] 田宝俊, 于红阳, 徐明波,等. LAG-3的免疫学功能及其抗体药物的研究进展[J]. 中国细胞生物学学报, 43(2):9.

[2] Zhou G , Sprengers D ,Boor P P C , et al. Antibodies Against Immune Checkpoint MoleculesRestoreFunctions of Tumor-Infiltrating T Cells in HepatocellularCarcinomas[J].Gastroenterology, 2017:1107.

[3] LAG-3 regulatesCD8+ T cell accumulation and effector function in murine selfandtumor-tolerance systems.[J]. Journal of Clinical Investigation, 2007.

[4] Harris-Bookman S ,Mathios D , Martin A M , et al. Expression of LAG‐3 and efficacy of combinationtreatment with anti‐LAG‐3 and anti‐PD‐1 monoclonal antibodies inglioblastoma[J]. International Journal of Cancer, 2018, 143.

[5] Camisaschi C , Casati C, Rini F , et al. LAG-3 expression defines a subset of CD4(+)CD25(high)Foxp3(+)regulatory T cells that are expanded at tumor sites.[J]. Journal of Immunology,2010, 184(11):6545.

[6] Wang J , Sanmamed M F , Datar I , et al.Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3[J].Cell, 2018, 176(1-2).

[7] Johnson M L , Patel M R , Cherry M , et al. Safety ofBI 754111, an anti-LAG-3 monoclonal antibody (mAb), in combination with BI754091, an anti-PD-1 mAb, in patients with advanced solid tumors[J]. Journal ofClinical Oncology, 2020, 38(15_suppl):3063-3063.


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关键词:
免疫治疗,黑色素瘤,BMS,药靶,肿瘤

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