新药巡礼:隐藏在冰山下的免疫疾病与创新纳米微球疗法TAK-1

2021
11/11

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凯莱英医药
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民以食为天,正常的饮食是保证身体健康的基础。受到一些特定疾病的影响,部分人群需要调整饮食结构以避免病情持续发展……

       民以食为天,正常的饮食是保证身体健康的基础。受到一些特定疾病的影响,部分人群需要调整饮食结构以避免病情持续发展。然而,食物甚至食物中的特定物质成为疾病的诱因时,患者只能被迫无奈“颠覆式“地改变饮食结构,对其正常生活造成极大的负面影响。本期新药巡礼将重点介绍因麸质摄入而引起的疾病--乳糜泻,和有望成为该病首个治疗药物的纳米微球创新疗法TAK-101。

No.1 乳糜泻

       乳糜泻(celiac disease,CD)是一种遗传易感人群摄入麦胶蛋白后不耐受引起的自身免疫性疾病。而麦胶蛋白广泛存在于小麦类食物中,患者在进食面包、馒头、面筋等食物后就会出现的长期慢性腹泻、便秘、腹痛、腹胀等消化道症状。如果是幼儿或青少年患者,还有可能出现贫血、体重减轻、生长发育迟缓、骨密度降低等症状。

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        自1888年,英国医生Samuel Gee首次将乳糜泻的发病与麦类食品相关联后,经过进一百年的发展,学界才正式明确小麦类食物中的麦胶蛋白(Gliadin)为乳糜泻的致病抗原。当麸质不耐受患者摄入麦类食物后,其中的麦胶蛋白无法被完全分解为氨基酸,而是以较大的肽段形式进入小肠黏膜。Caio等人的研究显示,麦胶蛋白肽段通过与小肠上皮顶端的趋化因子受体3(CXR3)相互作用,引起肠通透性增加和IL-8、IL-15等炎症因子的分泌,进而导致小肠黏膜萎缩、隐窝增生、炎细胞浸润等症状的发生。

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       乳糜泻患病率较高,根据Prashant Singh等人的流行病学统计分析显示,全球经小肠活检诊断为乳糜泻的患病率约为0.7%,其中南美洲0.4%,非洲和北美洲0.5%,亚洲0.6%,欧洲和大洋洲为0.8%。

全球分国家乳糜泻患病率情况

(按患病率百分位标注)

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       由于我国现阶段对乳糜泻的疾病认知尚不充分且缺少大规模流行病学调查数据,部分乳糜泻患者难以得到有效的诊断和治疗。近年来,针对国内成人及儿童慢性腹泻患者的血清检验发现,乳糜泻特征血清抗体的阳性率高达1.77%-12%。已被发现的乳糜泻患者可能只是“冰山一角“。

No.2 纳米颗粒与免疫调节

       纳米颗粒(nanoparticles)是指尺寸在1到1500 nm之间的颗粒。它们几乎可以由任何化合物制成,包括多聚氨基酸、多糖和聚(α-羟基酸)以及金、银、碳、铁和二氧化硅等不可降解化合物。根据纳米颗粒的尺寸大小不同,其在体内有不同的生理分布模式。通过静脉注射的纳米颗粒大多被脾脏和肝脏中的单核细胞和吞噬细胞所吞噬,可以促进免疫耐受的调节。

       以聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为代表的生物相容性聚合物在免疫调节中有着巨大的前景。研究发现,携带有抗原物质的耐受性免疫修饰纳米颗粒(TIMPs)经静脉递送后,在吞噬细胞表面的清道夫受体(scavenger receptor)的介导下被巨噬细胞所吞噬,这一过程中巨噬细胞分泌IL-10和TGF-β并调节抗原呈递细胞(APC)上PD-L1的表达水平。而后通过诱导初始T细胞(naïve T cell)失能并转化为调节性T细胞(Treg),从而维持免疫耐受(即对该抗原不引起免疫反应)。

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        本文重点介绍的TAK-101就是一种PLGA纳米颗粒制剂。目前,PLGA纳米颗粒的制造主要有乳化-溶剂挥发法(emulsification-evaporation,下图A)、盐析法(salting-out,下图B)、纳米沉淀法(nanoprecipitation,下图C)、微流控辅助法(microfluidic-assisted,下图D)等,各种制造方法各有优缺点。

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No.3 TAK-101

       TAK-101是武田制药从Cour Pharmaceutical引入的一款PLGA纳米颗粒治疗药物,是一种直径约为500nm,表面带有负电荷,内部包裹有抗原物质的创新纳米微球。该药通过CourPharmaceutical独有的COUR 纳米颗粒平台(CNP)完成对麦胶蛋白(Gliadin)的包裹。该平台有效优化了纳米颗粒的粒径和表面电荷,以实现药物在肝脏和脾脏中靶向分布,保证了药物被靶器官中APC的靶向摄取和免疫调节,避免了抗原在静脉给药后引起免疫激活。

        与前期对PLGA相关研究类似,TAK-101被肝脏和脾脏边缘区表达MACO清道夫受体的耐受性APC吸收,并诱导PD-L1的上调以及TGF-β和IL-10的释放。而后通过T细胞失能, FOXP3阳性Tregs(iT regs)诱导和Tr1细胞激活等三种通路实现免疫耐受,避免因麦胶蛋白特异性IFN-γ导致的效应T细胞的激活和向小肠部位的转运。

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        目前,TAK-101已完成了I期和IIa期临床研究。其中,IIa期临床(NCT03738475)是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分配的临床研究,于2019年1月启动,以评估TAK-101对口服麸质后的乳糜泻患者的安全性、药效学、疗效和药代动力学。试验主要终点为与安慰剂相比,麸质刺激(GC)6天后,使用TAK-101治疗的患者外周血单核细胞(PBMC)中IFN-γ产生量与基线相比发生的变化。次要终点共有三个:(1)小肠粘膜损伤的减少,通过十二指肠活检定量组织学评估,绒毛高度与隐窝深度比(Vh:Cd)的变化;(2)上皮内淋巴细胞(IEL)密度变化;(3)血液中活化的CD4+、CD8+和γδ+效应记忆T细胞百分比的变化。

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       试验结果显示,与基线检查时相比,麸质刺激(GC)6天后,安慰剂组的IFN-γ平均变化为17.58 SFU,TAK101组为2.01 SFU(p=0.006),达到试验主要终点。

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在试验次要终点方面,安慰剂组和TAK-101治疗组在Vh:Cd变化(p=0.080)和IEL密度(p=0.289)两项指标上无统计学差异。

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       但组织病理切片结果显示,与TAK-101治疗组(下图右)的患者相比,安慰剂治疗组的患者(下图左)在14天口服麸质刺激后出现绒毛变平和隐窝深度减少的症状。

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而对于另一次要终点指标,与安慰剂组相比,服用TAK-101的患者CD4+CD38+α4β7+、CD8+CD38+αEβ7+、γδ+CD38+αEβ7+T细胞减少(P=0.013、P=0.004和P=0.010)。

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       目前,纳米微球在mRNA疫苗以及寡核苷酸药物递送系统方面有着广泛的应用,直接推动了相关药物的成功开发。随着TAK-101等管线的持续研发及PLGA等纳米微球技术的不断进步,免疫治疗领域有望迎来一个全新的治疗窗口。

参考资料

1. vitapharmed.ch

2. 乳糜泻研究进展 世界最新医学信息文摘,2021

3. 乳糜泻诊断技术进展. 协和医学杂志,2020

4. Celiac disease: a comprehensive current review. BMC Med. 2019 Jul

5. Global Prevalence of Celiac Disease: Systematic Review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018 Jun

6. TAK-101 Nanoparticles Induce Gluten-Specific Tolerance in Celiac Disease: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Gastroenterology. 2021 Jul

7. Harnessing nanoparticles for immune modulation. Trends Immunol. 2015 Jul

8. PLGA-Based Nanoparticles in Cancer Treatment. Front Pharmacol. 2018 Nov

9. 公司官网

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关键词:
纳米颗粒,麦胶蛋白,乳糜泻,患病率

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