EGFR突变NSCLC特殊人群和耐药问题,最新进展看这里 | 2021 WCLC & ESMO

2021
11/02

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介入小崔哥
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前言  

金秋九月是收获的季节,国内外肿瘤学盛会纷至沓来,第22届IASLC世界肺癌大会(WCLC),欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)相继在9月8日和9月16日拉开帷幕,来自世界各地的专家学者齐聚一堂,一同分享肿瘤学领域的最新研究成果,并将科学转化成更好的癌症患者护理方法。

本文将从临床实践所面临的挑战出发,将这两次国际会议中的如下话题进行汇编:EGFR-TKIs在EGFR突变NSCLC特殊人群中的应用经验;如何解决EGFR-TKIs耐药问题?以期为临床实践提供参考。

EGFR-TKIs在EGFR突变NSCLC特殊人群中的应用经验    EGFR-TKIs在非经典EGFR突变NSCLC患者中的真实世界队列研究 [WCLC摘要-P50.03] EGFR-TKIs已成为EGFR经典突变(Del19或L858R)NSCLC患者的标准治疗选择,但在7%–23%的非经典突变患者中的治疗地位尚未确立。今年WCLC大会发表的一项非干预性全球多中心真实世界研究(UpSwinG)共招募来自9个国家的246例患者,评估了EGFR-TKIs(厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼)在非经典突变[主要非经典突变(G719X、L861Q或S768I)、20外显子插入突变、T790M突变、其他非经典突变、复合突变]患者中的疗效[1]。结果显示, 大多数非经典突变患者接受EGFR-TKIs作为一线治疗(n=226;91.9%),阿法替尼是最常用的TKI(53.7%)。阿法替尼相比一代EGFR-TKIs具有更长的中位至治疗失败时间TTF(11.3 vs 8.8个月)和缓解持续时间DOR(12 vs 6个月)。携带主要非经典突变和复合突变的患者总体上疗效更好(表1)。

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表1 EGFR-TKIs治疗的不同突变类型患者的临床结局*  阿法替尼治疗1023例非经典EGFR突变的NSCLC患者的数据 [ESMO摘要-1212P] Yang等人曾建立了一个数据库(https://www.uncommonegfrmutations.com),包含693例在RCT和真实世界临床实践中使用阿法替尼治疗的EGFR非经典突变的NSCLC患者 [2] 。 在今年的ESMO大会中,研究者更新了该数据库中1023例患者的数据,包括更多关于特定突变的数据[3]。患者同样被分为主要非经典突变(G719X、L861Q、S768I)、20外显子插入突变、T790M突变、其他非经典突变和复合突变。主要终点是至治疗失败时间(TTF)和客观缓解率(ORR)。 结果表明,在TKI初治患者中,阿法替尼一线治疗主要非经典突变、复合突变、其他非经典突变(包括E709X和L747X)患者的TTF分别为12.6、11.5和10.7个月(图1),ORR分别为59%、64%和64%,对某些特定外显子20插入亚型(A763、M766、N771、V769)和奥希替尼耐药突变(G724S、L718Q、L718V、C797S)也有活性(表2)。  

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图1 不同突变类型的TKI初治患者的TTF  

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表2 不同突变类型的TKI初治患者的TTF和ORR   阿法替尼在中国人群 中治疗非 经典突变的晚期肺腺癌的疗效 [WCLC摘要-P50.07] EGFR-TKIs在EGFR非经典突变患者中,尤其是极罕见的非经典突变患者中的临床应用价值尚不明确。2021 WCLC大会发表了一项来自中国的基于电子病历的单中心、单臂、回顾性研究,收集了2017年1月-2021年1月期间阿法替尼治疗42例IIIB/IV期非经典突变肺腺癌患者的有效性数据 [4] 。结果显示,患者的ORR为50.0%,中位TTF为11.7个月(95%CI: 8.5 18.3)(图2),其中,G719X、S768I和L861Q突变患者的中位TTF分别为15.0、11.7和16.6个月。在极罕见突变患者中,中位TTF为10.0个月,ORR为50.0%。 阿法替尼在一组特定罕见突变类型中表现出临床活性,包括 EGFR L747P、A767_V769dup和L833V/H835L,其中1例患者的TTF>1年。 表明阿法替尼对于携带非经典突变的患者具有良好的治疗效果。

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图2 非经典突变NSCLC患者使用阿法替尼治疗的TTF    治疗EGFR外显子18突变NSCLC的已发表数据的患者水平分析 [ESMO摘要-1240P] 非小细胞肺癌(NSCLC)中约有5%的EGFR基因突变位于外显子18。目前关于特定EGFR-TKIs治疗单一外显子18突变的前瞻性数据有限。 2021 ESMO大会报告了一项最新的研究,对接受单一EGFR-TKIs治疗的外显子18突变的NSCLC患者进行了分析[5]。从PubMed检索到45篇文章,包含143例患者层面的报告。 结果显示,64例患者伴有单一外显子18突变(37例G719X),79例患者伴有复合突变(75例伴两种突变、4例伴三种突变)。阿法替尼治疗的中位PFS为17个月(n=15);其次是厄洛替尼(8.4个月;n=49);吉非替尼(7个月;n=70);奥希替尼(7个月;n=6)和埃克替尼(2.3个月;n=3)(图3)。配对分析表明,与吉非替尼或厄洛替尼相比,阿法替尼与更长的中位PFS相关(P值均=0.01)。

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图3 根据药物分层的PFS  在临床实践中使用阿法替尼治疗的老年患者:GIDEON研究最终结果 [ESMO摘要-1230P] 老年人的肺癌患病率很高,但这些患者在临床试验中研究的很少,导致其优化治疗方案在临床实践中具有不确定性。德国前瞻性非干预研究GIDEON纳入了高比例的≥70岁的患者(43%),研究了阿法替尼一线治疗在临床实践中的有效性和安全性,今年的ESMO大会公布了该研究针对老年亚组的事后分析的最终结果 [6] 。 研究表明,尽管老年患者的ECOG PS更差,且有更高比例的患者共病指数≥1,但似乎并不影响阿法替尼的疗效(图4)。此外,阿法替尼在老年患者中的安全性与年轻患者相似,没有新的安全信号。

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图4 不同年龄组(<70岁,≥70岁)的有效性 小结  

  • EGFR-TKIs积累了越来越多的真实世界数据,是EGFR非经典突变患者的首选治疗方案,应在很大程度上视为标准治疗。

  • 阿法替尼在非经典突变中的研究数据不断深入,除了主要非经典突变、复合突变、其他突变(包括E709X和L747X)和某些特定20外显子插入突变外,还包括外显子18突变中的亚型和极罕见的非经典突变。

  • 阿法替尼在老年患者中安全有效,为临床实践中老年人群的治疗提供了参考。

解决EGFR-TKIs耐药问题:提高耐药突变检测率,优化后续治疗模式  中东欧晚期NSCLC患者的真实世界EGFR和T790检测模式 [ESMO摘要-1244P] 在1/2代EGFR-TKIs一线治疗失败后,大约一半的EGFR突变晚期NSCLC患者因继发T790M突变而产生耐药性。 REFLECT研究是一项病历回顾研究(NCT04031898),探索了中东欧8个国家接受1/2代EGFR-TKIs的NSCLC患者的真实世界治疗模式、临床结局、以及EGFR/T790M检测情况。本次ESMO大会报告了REFLECT研究中来自4个国家的汇总 数据 [7] 。共回顾了25家研究中心的389份医疗记录。 结果显示,在298例(77%)一线使用TKIs后进展的患者中,200例(67%)进行了T790M检测,其中115例(58%)结果为阳性(图5),表明在T790M检测驱动的二线治疗中,T790M突变率接近60%,后续可继续接受三代TKIs治疗。有三分之一的患者在一线治疗失败后未进行T790M检测,在真实世界临床实践中应提高耐药突变检测率,进一步延长患者无化疗间期。

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图5 一线EGFR-TKIs治疗后进展患者的T790M检测模式    EGFR-TKIs一线治疗的PFS是T790M突变NSCLC患者奥希替尼治疗的强预后因素 [ESMO摘要-1225P] 奥希替尼已成为一线TKIs治疗进展后T790M突变的晚期或转移性NSCLC患者的标准治疗。而在真实世界实践中,一线EGFR-TKIs治疗是否对二线奥希替尼治疗具有预后价值呢?来自四川大学华西医院的一项最新研究对这个问题进行了探索[8]。 无论是在单变量分析还是多变量分析中,一线EGFR-TKIs治疗的PFS都是二线奥希替尼治疗的预后因素(多变量分析HR:0.970,95%CI:0.948-0.993,P=0.011)。相比PFS少于13个月的患者,一线EGFR-TKIs治疗的PFS超过13个月的患者在二线奥希替尼治疗中的预后更好(中位PFS:17 vs. 10.2个月,P =0.009)。 既往已有多项研究表明一线阿法替尼治疗的PFS优于一代EGFR-TKIs[9-12],因此阿法替尼序贯奥希替尼相比一代EGFR-TKIs序贯奥希替尼也会有更好的预后。    真实世界中阿法替尼序贯奥希替尼治疗获得性T790M突变的晚期NSCLC [WCLC摘要-P51.05] EGFR-TKIs一线治疗耐药后,生存结局高度依赖于后续治疗的可及性和实施情况。阿法替尼序贯奥希替尼的治疗模式此前已在真实世界GioTag研究中证实:其OS>3年令人鼓舞。 在今年WCLC大会中发表的一项最新的UpSwinG研究,不但报告了真实世界中EGFR非经典突变患者使用EGFR-TKIs的治疗结局(WCLC摘要-P50.03),还评估了阿法替尼序贯奥希替尼治疗获得性T790M突变的晚期NSCLC患者的治疗模式[13]。 总体而言,患者的中位TTF和OS分别为27.7和36.5个月(图6)。大部分患者为亚洲人(61.8%),亚洲患者和具有Del19突变的亚洲患者的中位OS分别达到了42.3和43.8个月。在真实世界的临床实践中,NGS(阿法替尼/奥希替尼治疗前:4.2%/6.8%)和液体活检(阿法替尼/奥希替尼治疗前:3.1%/29.8%)的使用率仍然偏低,更多地应用这些技术可能使更多接受靶向治疗的患者获益。本研究证实了以往GioTag等研究的结果,在常规临床实践中可以考虑阿法替尼序贯奥希替尼治疗模式,尤其是在亚洲。

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图6 阿法替尼序贯奥希替尼治疗患者的中位TTF和OS  奥希替尼治疗EGFR突变的NSCLC的疾病进展模式及后续治疗 [WCLC摘要-P51.04] 在真实世界中,关于奥希替尼二线治疗后疾病进展(PD)以及后续治疗的模式知之甚少。今年WCLC大会上最新发表的一项基于电子病例的回顾性研究对此进行了报道[14],在奥希替尼治疗期间,胸部(77.3%)的PD比骨(29.5%)或脑(20.5%)更为频繁。PD优先累及先前存在转移的器官。发生PD后,98例患者中的70例(71%)接受了后续治疗。PD后治疗包括:细胞毒性化疗(51.4%)、奥希替尼继续治疗(27.1%)、放疗(14.3%)、另一种EGFR-TKI治疗(4.3%)和免疫检查点抑制剂(2.9%)治疗(表3)。

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表3 奥希替尼二线治疗进展后的后续治疗   小结  

  • 在真实世界中,1/2代EGFR-TKIs一线治疗耐药后,T790M检测阳性率接近60%,后续仍可接受三代TKIs治疗;但仍有三分之一的患者未进行T790M检测,NGS和液体活检技术的更多应用可使更多接受靶向治疗的患者获益。

  • 一线EGFR-TKIs治疗后更长的PFS可预测T790M突变患者二线奥希替尼治疗的更好预后,既往研究已表明一线阿法替尼治疗的PFS优于一代TKIs,因此阿法替尼序贯奥希替尼治疗的获益将更多,且阿法替尼序贯奥希替尼的治疗模式在主要纳入亚洲人群的最新UpSwinG研究中再次得到验证。

  • 当奥希替尼二线治疗耐药后,尽管有不同的PD模式,但大多数病例都接受了后续治疗(主要是全身治疗)。相信随着耐药机制的不断发现、后续治疗模式的不断优化,将癌症变成慢性病的希望将不再遥远。

参考文献:   [1].Miura S, et al.2021 WCLC.Abstract P50.03.   [2].Yang JC, et al.J Thorac Oncol.2020;15(5):803-815.   [3].Yang CH, et al.2021 ESMO.Abstract 1212P.   [4].Li T, et al.2021 WCLC.Abstract P50.07.   [5].Goksu M, et al.2021 ESMO.Abstract 1240P.   [6].Brueckl WM, et al.2021 ESMO.Abstract 1230P.   [7].Dediu M, et al.2021 ESMO.Abstract 1244P.   [8].Tang X, et al.2021 ESMO.Abstract 1225P.   [9].Paz-Ares L, et al.Ann Oncol.2017;28(2):270-277.   [10].Pluzanski A, et al.ESMO Open. 2020 Nov;5(6):e001011.   [11].Bilgin B, et al.J Cancer Res Clin Oncol. 2021 Jul;147(7):2145-2152.   [12].Su PL, et al.Thorac Cancer. 2021 Feb;12(3):287-296.   [13].Popat S, et al.2021 WCLC.Abstract P51.05.   [14].Kim H, et al.2021 WCLC.Abstract P51.04.   *此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

本文来源:医学界肿瘤频道

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关键词:
患者,突变,治疗,经典

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