肥胖为何会长尿结石?

2021
11/01

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医学镜界
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肥胖引起的高草酸尿症的机制

Kidney Int. Author manuscript; available in PMC 2018 May 29.

Published in final edited form as:

Kidney Int. 2018 May; 93(5): 1038–1040.

doi: 10.1016/j.kint.2018.01.012

PMCID: PMC5972550

NIHMSID: NIHMS967637

PMID: 29680019

Unraveling the mechanisms of obesity-induced hyperoxaluria

Khashayar Sakhaee1

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The publisher's final edited version of this article is available at Kidney Int

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Abstract

  肾结石越来越多地与肥胖有关。在过去的 30 年中,随着肥胖和代谢综合征的流行,尿草酸盐显着增加。然而,其导致高草酸尿症的潜在病理生理机制尚未得到充分探索。这项临床前研究表明,肥胖症患者的高草酸尿症取决于与代谢结果相关的复杂炎症反应。未来的机制和临床研究必须以阐明炎症在肥胖引起的高草酸尿症中的发病机制为目标。近几十年来,肾结石的患病率在全球范围内有所增加。肾结石已越来越被认为是一种全身性疾病,并且已知与肥胖和代谢综合征 (MS) 相关。草酸钙 (CaOx) 结石是美国和全球最常见的肾结石类型,并已被证明发生在 70% 至 80% 的肾结石形成人群中。在物理化学上,CaOx 在 pH 值为 7.0 时以约 57 μmol/l 的浓度微溶于水溶液中。鉴于正常尿量在每天 1 至 2 升之间,正常尿排泄量低于 450 μmol/d,因此正常尿液中 CaOx会和产生过饱和。为了阐明尿草酸盐在 CaOx 结石形成中的重要性,使用 Equil 2 软件(佛罗里达大学,盖恩斯维尔,佛罗里达州)使用单独计算的 CaOx 尿相对过饱和度对 667 名 CaOx 结石患者的尿结石风险概况进行了回顾性研究) 和尿 CaOx 相对过饱和度与尿 CaOx 浓度之间关系的理论曲线。在本研究中,尿 Ox 显示与尿 Ca 在增加尿 CaOx 过饱和度方面同样有效。在过去 3 年中,随着肥胖/MS 患病率的增加,尿 Ox 显着增加。然而,肥胖/MS 与尿 Ox 排泄之间的确切潜在病理生理机制尚未完全阐明(图 1)。


Figure 1

肥胖引起的高草酸尿症的潜在病理生理机制(i) 草酸盐的膳食摄入增加;(ii) 增加草酸盐的肠道净吸收;(iii) 肠道微生物群的改变导致肠道细菌对草酸盐的代谢降低;(iv) 肝脏产生过多的内源性草酸盐;(v) 增加循环和肠道促炎细胞因子;(vi) 高草酸尿症。干扰素,干扰素;IL-6、白介素-6;TNF,肿瘤坏死因子。


Potential pathophysiologic mechanisms of obesity-induced hyperoxaluria

(i) Increased dietary ingestion of oxalate; (ii) increased net intestinal absorption of oxalate; (iii) alteration in intestinal microbiota leading to decreased intestinal bacterial metabolism of oxalate; (iv) excessive endogenous oxalate production in the liver; (v) increased circulating and intestinal proinflammatory cytokines; (vi) hyperoxaluria. IFN, interferon; IL-6, interleukin-6; TNF, tumor necrosis factor.

 


 高草酸尿症的主要原因可分为 3 类:(i) 富含草酸盐食物的摄入量增加;(ii) 增加肠道草酸盐吸收;(iii) 由于 Ox 生成代谢的先天错误导致肝草酸盐合成增加。Amin 等人  仔细剖析了 ob/ob (ob) 小鼠肥胖相关高草酸尿症的潜在潜在机制。已发现膳食草酸盐对尿草酸盐排泄的贡献接近 45%,比之前定义的要高得多。在 Amin 等人  (2018) 的研究中,为了排除饮食不当造成的影响,ob 小鼠和对照组进行配对喂养。然而,ob 小鼠的尿草酸盐仍然显着升高,这表明高草酸尿症不仅仅是由于草酸盐消耗量增加。为了进一步阐述肠道草酸盐吸收的作用,在无草酸盐饮食平衡 4 天后,在 ob 小鼠中进行了一项额外的研究,将它们与瘦肉对照小鼠进行比较。这种操作进一步改善了 ob 小鼠的高草酸尿症,但 ob 小鼠的尿草酸盐仍然显着高于对照同窝小鼠。该结果表明内源性肝草酸盐产量可能增加的贡献。这种可能性通过测量尿乙醇酸(肝草酸合成的替代标志物)进行测试,发现在 ob 和对照小鼠中相似,这可能排除了肝草酸过度产生的可能性。上述实验支持这样一种观点,即肠道吸收的净草酸盐量的增加可能在 ob 小鼠模型中肥胖相关的高草酸尿症中起关键作用。使用 Ussing 室对空肠组织进行的体外研究提供了支持性证据,该研究表明与对照组相比,ob 小鼠的草酸盐分泌有缺陷。鉴于假定的阴离子交换转运蛋白 Slc26a6 (A6) 在小肠各个节段的顶端部分表达,在某种程度上,大肠,Amin 等人  发现 SLC26A6 mRNA 和蛋白质的空肠水平显着降低ob 小鼠中的表达高于对照组。结论是 A6 可能在 ob 小鼠肠道草酸分泌缺陷中起关键作用。肠段的选择基于空肠壁炎症的发现以及 A6 在 ob 和 db(瘦素受体缺陷)小鼠空肠和十二指肠中的高表达。在人类中,参与草酸盐的确切肠段吸收并没有能确定。根据间接证据,有人提出,鉴于从胃到结肠的转运时间约为 5 小时,大部分草酸盐吸收发生在小肠的大部分区域。结肠对草酸盐吸收的贡献已被证明会发生,但程度较小。此外,仅在 1 例患有高草酸尿症和慢性肾病的受试者的乳糜泻中测试了 A6 在肠道草酸盐吸收中的作用。在这种情况下,与对照受试者相比,小肠 A6 顶端表达显示出显着降低。结果表明,A6 表达降低是该受试者高草酸尿症的原因。

肥胖被确定为一种慢性、全身性炎症性疾病,与 ob 和 db 小鼠中不同炎症细胞因子的全身和小肠水平较高有关。全身和/或小肠炎症在 CaOx 肾结石中的致病作用首先得到了支持在 ob 小鼠中发现高血浆和空肠肿瘤坏死因子 (TNF)、干扰素 (IFN) 和白细胞介素 6 (IL-6) 水平。肥胖者肠道促炎细胞因子会抑制 A6 介导的肠道草酸分泌。为了证明这个方案,人肠上皮结直肠腺癌(Caco2-BBE [C2])细胞被用来测量草酸盐的摄取,结果表明 TNF、IFN 和 IL-6 特异性地显着抑制了该细胞系对 C-草酸盐的摄取。发现促炎细胞因子对 C2 细胞草酸盐转运的抑制作用与 A6 mRNA 和总蛋白表达降低有关。然而,使用这种细胞模型不支持草酸盐分泌的贡献,因为它只测量单向草酸盐吸收。先前的研究表明,在肥胖受试者中,Oxalobacter formigenes 改变了肠道微生物群的定植。O formigenes 已被证明可以降解肠腔草酸盐,并附着在肠粘膜细胞上并刺激肠道草酸盐的净分泌。此外,对人类受试者的横断面研究表明,复发性 CaOx 结石患者的 O formigenes 定植显着低于正常受试者。然而,在另一项研究中,O forigenes 检测为阴性的 CaOx 结石形成者的尿草酸盐排泄量高于控制饮食的 O forigenes 阳性患者。尿草酸盐增加与肾结石发作次数显着增加有关。在这项研究中,使用 13C2 标记的草酸盐在O forigenes 阳性患者中的肠道草酸盐吸收与O forigenes 阴性患者中的相似;然而,O formigenes 阴性人群的血浆草酸盐浓度显着更高。这一发现支持了 O forigenes 阴性 CaOx 肾结石形成者中草酸盐分泌减少的作用。无法在实验室小鼠中检查O forigenes 的作用的重要性,因为它们通常被发现是 O forigenes 阴性。鉴于 CaOx 肾结石与肥胖和 MS 密切相关,预计啮齿类动物研究的见解可能为转化研究开辟领域,以进一步解开 CaOx 肾结石患者肥胖与尿草酸盐排泄之间的病理生理联系。肥胖与 MS 和尿酸性肾结石之间的病理生理联系已得到广泛研究。然而,肥胖/MS 与草酸钙肾结石疾病之间的潜在机制,特别是其与炎症的联系尚未得到充分研究。在过去的几十年里,没有开发出治疗 CaOx 肾结石形成的新药物。临床前研究结果表明,肥胖/MS 中的高草酸尿症取决于作为代谢反应的炎症的综合网络。由于发病机制正在解开,炎症已被确定为一个关键过程,因此必须在临床试验中研究针对该机制的药物。从这项研究中,人们可能会推断出应该在这一人群中测试抑制炎症信号传导和改善胰岛素抵抗的药物。此外,还有待确定用益生菌直接操纵肠道微生物群、通过刺激 A6 上调肠道草酸分泌的药物、提供 O 形成酶的酶产物以永久降解草酸,或分泌和提供工程菌是否可以成为未来有用的目标。

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关键词:
草酸盐,草酸,研究,CaOx,肥胖

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