抗胆碱能药物对膀胱过度活动症患者认知功能的影响

       膀胱过度活动症（Overactive bladder，OAB）是一种常见的疾病，影响到10-15%的人口，在女性和老龄化人群中更为常见，产生大量的直接和间接医疗成本，占全球医疗支出的数十亿美元1。OAB被国际尿控协会定义为急迫性，伴有或不伴有急迫性尿失禁，通常伴有尿频和夜尿症2。OAB是一种慢性疾病，只有一小部分患者的症状能自行缓解3。

       在过去的几十年中，对OAB病因的了解已经取得部分进展，并且已经确定了一些潜在的OAB表型和病理机制。肌源性机制（将逼尿肌过度活动与OAB联系起来）可能是最为人所知的机制4。然而，在尿动力学研究中，只有一半患有OAB的女性逼尿肌过度活动。

       一般来说，EAU及AUA指南建议初始保守干预和生活方式改变策略（如补充液体量、定时排尿和盆底运动），如果保守治疗无法缓解症状，则需要进行药物干预。

      最早用于治疗OAB的药物是抗胆碱能药物，黄酮哌酯（flavoxate）和奥昔布宁(oxybutynin)分别于1970和1975年被FDA批准用于治疗OAB5。随着时间的推移，一些具有各种药效学特性（仍被视为抗胆碱能类的一部分）的额外药物（如托特罗定、曲司氯胺、达非那新、索利那新和非索罗定）被开发并批准用于OAB患者。这些药物阻断膀胱中的胆碱能受体，从而降低自发的膀胱肌细胞活动6。

       在一项针对249名女性的高质量随机对照研究中，索利那新治疗组急迫性尿失禁（OAB伴尿失禁）的治愈率为13%。然而，只有10%的患者在一年后继续接受药物治疗7。患者服用药物依从性较低这种现象在一定程度上是由抗胆碱能药物相关的不良反应引起的，包括胃肠道、眼部、泌尿道、神经和心血管方面的影响8。许多特定副作用（如口干和便秘）是众所周知的，但大规模的、基于人群的观察性研究表明，暴露于抗胆碱能药物也可能增加痴呆症的风险，这引起了一定的关注，因为它会使患者丧失相当大的独立性，与发病率相关，并产生巨大的社会和医疗成本9,10。所以从患者的角度来看，认知障碍是抗胆碱能药物可怕的副作用。

在中枢神经系统中，胆碱能基底前脑产生乙酰胆碱的神经元投射到新皮质、杏仁核和海马结构，脑干胆碱能神经元投射到中脑和后脑11。胆碱能神经回路具有几个重要功能，从学习、记忆、注意力和感觉运动处理等高级功能，到睡眠周期和觉醒等低级功能11,13。毒蕈碱乙酰胆碱受体（MACHR）的五种亚型（M1-M5）在不同的脑区表达，M1受体在海马、额叶、颞叶、顶叶和枕叶新皮质中高度表达（其次是M2和M4亚型）14。mAChR表达水平在纹状体中最高，M1和M4是最丰富的亚型。相比之下，在下尿路，最广泛分布的mAChR是M3亚型，尽管M2受体在功能上最相关15。

图一：毒蕈碱乙酰胆碱受体在人体和大脑中的分布和一般作用    

       毒蕈碱乙酰胆碱受体（MACHR）位于多个器官中（如大脑、心脏、肺、肠道和膀胱）。MACHR有五个亚型，具有不同的作用：M1受体主要集中在中枢神经系统（CNS），M2受体主要集中在心脏，M3受体主要集中在平滑肌。M4和M5受体主要位于中枢神经系统，但其确切作用尚不清楚。在大脑中，主要的胆碱能通路是基底前脑，包括基底核复合体（黄色）、内侧隔群（红色）和脑桥胆碱能系统（紫色），它们投射到丘脑和皮质的不同区域。

       相关临床研究表明，某些抗胆碱能药物发挥中枢神经系统作用的能力是通过拮抗mAChR的M1亚型，并在一定程度上拮抗M2和M4受体，导致中枢胆碱能活性降低，胆碱能功能和储备功能的降低易导致认知能力受损，易感个体的记忆受损16,17。有几个因素可能会增加中枢抗胆碱能药物不良反应的易感性，尽管这些因素到底是什么尚不清楚。在14%的人群中发现载脂蛋白E(APOE)ε4等位基因是阿尔茨海默病的遗传危险因素，对24名患者的初步研究表明，与没有载脂蛋白E(APOE)ε4等位基因的患者相比，该等位基因携带者抗胆碱能治疗诱发记忆缺陷的风险增加18。在一项小型、单盲观察研究中，短期服用抗胆碱能药物后出现的中枢不良反应，如简易精神状态检查（MMSE）下降和行为改变在停药后得到逆转，这表明药物暴露时间的长短可能会影响停药后的可逆性19。  

       为了使抗胆碱能药物影响患者的认知功能，它们必须能够直接与中枢神经系统相互作用。这种相互作用受药效学特性的影响，药效学特性决定了它们跨越血脑屏障的能力以及mAChR亚型在中枢神经系统中的分布。

图二 血脑屏障的解剖结构，以及某些抗胆碱药如何与之相互作用    

       血脑屏障（BBB)通过阻止毒素进入并维持神经组织周围的离子平衡来保护中枢神经系统。(B)BBB由毛细血管壁内皮细胞和环绕毛细血管的星形胶质细胞足以及毛细血管基底膜内的周细胞组成。(A)抗胆碱能药物的大小、亲脂性和电荷等物理化学性质会影响其穿过血脑屏障的能力。例如，奥布昔宁是中性亲油化合物，这有助于药物通过BBB的被动扩散而进入中枢神经系统，而曲司氯铵具有离子电荷且亲脂性差，而托特罗定和达非那新亲脂性差且分子较大，这降低了这三类药物通过BBB的扩散至中枢神经系统的药物水平。(C)主动转运机制（如存在于毛细血管内皮细胞的基底外侧膜上的P-gp蛋白）主动将一些抗胆碱能药物（曲司氯铵、托特罗定及达非那新）移出大脑。

       大多数其他OAB抗胆碱药对膀胱相关的mAChR是非选择性的（如奥昔布宁、托特罗定、非索罗定），或仅是弱选择性的（如索利那新）。在大鼠模型中，正电子发射断层扫描显示，奥昔布宁对中枢神经系统的mAChR拮抗作用最高，达非那星最低20。这些观察结果对人类的影响尚不确定。年龄的增长、某些药物的使用以及糖尿病、神经系统疾病和压力等的存在都会影响BBB的被动通透性和主动转运机制21。因此，在人类中，尤其是那些有以上相关疾病的患者（包括绝大多数OAB患者），所有抗胆碱能药物都应被认为具有穿过血脑屏障的潜力。脑组织病理学和神经影像学相关研究表明，抗胆碱能药物暴露与结构和功能改变之间存在关联。在一项对居住在社区的老年人（平均年龄52岁）的研究中，与未使用抗胆碱药的人群相比，暴露于无已知临床相关认知效应的抗胆碱能药物与总皮质灰质体积萎缩率更高相关。在认知正常的老年人中，使用抗胆碱能药物与脑萎缩增加有关，特别是在颞叶（主管在语言和记忆功能）22。

       在阅读有关认知功能与抗胆碱能药物相关的文献时，区分认知障碍和痴呆症很重要。痴呆症是一种慢性综合征，其特征是记忆力和其他认知功能或情绪控制能力下降，严重到足以造成社会和职业损害。相反，认知障碍是指客观认知能力下降，超出了年龄和教育水平的预期，不足以干扰日常生活。从认知障碍进展为痴呆的患者比例各不相同，范围为0.3-30%，然而，重要的区别在于认知障碍是可以逆转的，而痴呆症则不是23。认知障碍是一个潜在的过程；参与记忆和注意的神经网络中胆碱能活动的抑制在这些早期认知变化的发展中起着关键作用11。然而，支撑这些变化的确切机制目前尚不清楚。相比之下，痴呆症是一种特征明确的疾病，具有特定的不可逆的病理变化23。

      短期临床研究未显示除奥昔布宁的OAB抗胆碱药对认知功能有明显损害。缺乏OAB抗胆碱药的长期临床研究，可用的这些研究受到方法学问题的限制。认知障碍可能是可逆的，或者患者可能能够补偿短期损害后的变化，这解释了短期和长期研究结果之间的一些差异。相比之下，越来越多的观察性研究表明，暴露于用于OAB症状的抗胆碱能药物与未来痴呆诊断之间存在直接联系。长期使用OAB抗胆碱能药物（尤其是90天）的患者，痴呆相关风险增加20%24。但不能排除残留的混淆和反向因果关系（在这种情况下，某些抗胆碱能药物被用于治疗痴呆症的早期症状或前驱症状）。评估新型抗胆碱药认知效应的前瞻性短期临床研究结果明显不一致，评估痴呆症的大型观察性研究可能是因为在评估痴呆症风险的观察性研究中，OAB药物亚组中使用奥昔布宁的比例较高。在临床试验中短期使用新型OAB抗胆碱能药物（大部分持续时间为4周或更短）可能不足以导致认知改变。在现实环境中接受抗胆碱能药物治疗的患者类型（并且是管理数据研究的基础）可能与前瞻性认知临床试验中的患者不同。此外，许多随机临床试验排除了联合服用其他抗胆碱能药物，在现实环境中，这些药物可能会增强OAB抗胆碱能药物对认知的影响9。

抗胆碱能药物是OAB治疗的一线选择之一，基于这些药物对认知和痴呆影响的文献的总体共识提高了在某些患者群体中开处方时的谨慎性：   

65岁以下认知功能正常的患者：  

• 考虑抗胆碱能药物或β3受体激动剂作为OAB的治疗选择

65岁以上认知能力正常的患者：  

• 如果医学上合适的话，考虑β3受体激动剂作为初始口服药物治疗

• 在大多数情况下避免使用奥昔布宁，如果仍需要，则使用低剂量、缓释制剂

• 考虑具有较好的理化性质和临床认知安全性证据的OAB抗胆碱能药物（如达非那新、曲司氯胺或非索罗定）作为口服治疗OAB药物的选择

潜在高危人群（高危人群包括有可能发展为认知障碍的神经系统疾病患者和虚弱或疑似轻度认知障碍的患者）：

• 如果医学上合适的话，考虑β3受体激动剂作为初始口服药物治疗

• 在大多数情况下避免使用奥昔布宁，如果仍需要，则使用低剂量、缓释制剂

• 考虑具有较好的理化性质和临床认知安全性证据的OAB抗胆碱能药物（如达非那新、曲司氯胺或非索罗定）作为口服治疗OAB药物的选择

• 考虑可替代的OAB治疗方式（如骶神经调节或膀胱内注射肉毒杆菌毒素）是否可能优于OAB抗胆碱能药物治疗

  已存在的认知障碍或痴呆的患者：  

• 如果医学上合适的话，考虑β3受体激动剂作为初始口服药物治疗

• 避免使用奥昔布宁

• 医学上合适的低剂量的OAB抗胆碱药，具有较好的理化性质和临床认知安全性证据（如达非那新、曲司氯胺或非索罗定）并被认为对患者的生活质量很重要，则可被视为OAB患者口服药物的治疗选择

--考虑总抗胆碱能药物负担

--需要筛选排除出主观记忆问题和跌倒的患者

--请护理人员监测认知和功能变化。如果可能，临床医生应使用已应用于实践的认知障碍量表

• 考虑可替代的OAB治疗方式（如骶神经调节或膀胱内注射肉毒杆菌毒素）是否可能优于OAB抗胆碱能药物治疗

关于OAB抗胆碱药和认知改变的主题虽然已经进行了广泛的研究，但重要的问题仍然没有答案。先进的技术，如功能磁共振成像，可以帮助我们了解口服OAB抗胆碱药如何影响认知任务期间的功能变化，并通过提供可测量的认知变化标志物，对这些药物引起的认知损害的可逆性提供见解25。想要进一步了解长期使用OAB抗胆碱能药物对认知的影响和高危人群的危险程度，需要更多的前瞻性临床试验研究。先前的研究已经确定了男性和女性之间抗胆碱能引起的认知变化的风险程度不同（可能是由于雌激素的神经保护作用）26,27，这种结果的差异应该进行前瞻性研究进一步验证。其他具有内在潜在抗胆碱能相互作用的患者群体，如具有APOE-ε4等位基因的患者，可以通过结合遗传登记和管理数据进行研究。OAB本身可能是神经退行性变的早期征兆28，先于认知障碍，这种可能性强调了在未来的研究中密切匹配对照组OAB药物适应症的重要性。最后，抗胆碱能相关的认知变化是否会随着停药而可逆，是否会增加未来认知障碍或痴呆的风险尚不清楚。这一概念尤其重要，因为许多人只在短时间内使用OAB抗胆碱药29。 

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