多发性硬化如何选药？何时能停药？最新治疗进展一文理清

       2021年10月13-15日，第37届欧洲多发性硬化研究和治疗委员会大会（ECTRIMS 2021）在线上盛大召开，全球有来自100多个国家的9000余名专业人士在线参与了此次盛会。

       短短三天的会议内容丰富详实，形式多样，其中多发性硬化（MS）的治疗话题备受关注，接下来让小编带大家简要回顾这场MS学术盛宴上的精华内容。

复发 -缓解型MS患者 的治疗 ， 这些问题需要关注！   

■     接诊时：每一位复发-缓解型MS患者均需要治疗吗？

       临床中，80%~85%的MS患者为复发-缓解型（RRMS），这一阶段通常表现为明显的复发和缓解过程，患者每次症状发作后均基本恢复，不留或仅留下轻微  后遗  症[1]。  因此，有部分临床医生和患者会有疑问，每一位RRMS均需要接受治疗吗？   实际上，目前已有越来越多的证据支持对患者进行早期积极的治疗。研究显示，MS可损害整个大脑，大脑中的每个系统——髓鞘、白质、神经元、轴突和血管等均会受到MS的影响。来自MRI扫描的证据表明，即使在MS的最早期阶段，患者已开始发生脑容量的丢失，且丢失速度与晚期患者类似[2]。由此可见，即使患者疾病缓解，未发生活动性病变，仍有不易察觉的MS疾病损害持续存在。   此外，近年来MS治疗药物发展迅速，从1993年干扰素-β首次被批准用于MS的治疗以来，已有越来越多不同作用机制的药物获批进入临床，疗效和安全性大幅提升，临床医生可根据患者的个体化情况选择合适的治疗药物[3,4]。

图1. MS治疗药物发展   同时，值得一提的是，随着临床诊疗技术的进步，可用于评估患者预后的工具也愈加丰富，进一步为MS治疗取得成功增加了保障，如即使在极早期MS患者中，神经丝轻链蛋白也可提高诊断的准确率，并可预测患者未来6年的独立于复发的残疾进展[5-7]。 

■ 起始治疗药物时：如何量体裁衣，为患者选择合适的治疗方案？  

      目前临床中可供选择的疾病修正治疗（DMT）药物多样，该如何在众多药物中为患者选择最合适的一款是很多临床医生非常关注的问题。根据目前的临床研究结果，有多种因素可对患者的长期治疗结局产生影响：

  1）病程：与延迟起始DMT治疗相比，早期起始治疗患者的疾病进展风险显著更低[HR=0.34，95%CI 0.23-0.51，P＜0.0001][8]。  

图2. 早期和延迟起始DMT药物的疾病进展风险   

2）年龄：随着年龄的增长，DMT抑制残疾进展的疗效显著降低[9]。 

3）感染：与一般人群相比，MS 患者感染的风险明显更高，而现有的大多数DMT药物可调节和影响患者的免疫反应，进一步增加了患者的感染风险[10]。  

图3. 荟萃分析中不同MS治疗药物的感染风险[11]   

       此外，当前全球被新冠疫情的阴云所笼罩，不同DMT药物是否可对疑似或确诊感染新冠病毒的患者产生影响在疫情期间中较少被研究。今年4月最新发表的一项回顾性研究，纳入了844名疑似或确诊新冠病毒感染MS患者。结果显示，在校正混杂因素后，无论是在进展性或复发-缓解型MS患者中，接受CD20单抗治疗与更严重的新冠感染病情相关[12]。  

图4. 接受不同DMT治疗的患者，发生严重新冠病毒感染事件的比例   

4）  疫苗接种  ：MS患者的免疫力低于一般人群，疫苗接种是降低感染事件的重要手段，尤其是新冠疫苗的接种是很多接受DMT治疗患者非常关注的问题。对此，MS国际联合会指南推荐，接受干扰素、醋酸格拉替雷、特立氟胺、富马酸酯类、那他珠单抗治疗的患者，无需因疫苗接种对DMT治疗作出任何调整[13]。  

图5. DMT药物和新冠疫苗接种   

5）其他：生育计划、免疫球蛋白下降情况、认知功能、代谢情况等[10]。   由此可见，在为患者选择治疗方案时需要综合考量评估患者的个体化病程、年龄、感染、疫苗注射状态等多重因素，医患共同决策，为患者选择最佳治疗方案。 

■     治疗过程中：何时和如何进行转换治疗？ 

       现有临床中的DMT药物治疗靶点不一，疗效和耐受性也有一定的差异，因此临床医生常面临DMT转换选择的问题。   进阶治疗是当下MS的主流治疗策略，即首先选择兼顾疗效和安全性的一线DMT药物（如特立氟胺、富马酸二甲酯等），随患者病情进展，当一线DMT药物控制不佳时再替换成二线DMT药物。一般当患者出现以下情况时强烈推荐替换DMT药物：1年内出现1次以上复发；EDSS评分6个月内进展＞2分；头颅MRI钆增强病灶1年内增加≥3个等[10,14]。   临床医生在考虑换药前需要充分考虑患者的个体化情况（尤其是MS疾病特征；年龄）、现有合并症、DMT的不良反应、是否需要妊娠及患者的意愿等[15]。而对于不同DMT药物之间的转换，过程通常非常复杂，在某些情况下可能需要一个洗脱期。对于洗脱期的时间长短，不同药物间有所差异，需考虑到以前DMT药物的半衰期和作用机制[10,14-15]。  

图6. 不同DMT药物转换的间隔时间[10]   

疾病修正治疗何时可以停药， 国外专家这样说   

       MS目前尚无法治愈，患者通常需要接受长期治疗。然而，每一枚硬币都有正反两面，所有药物在控制疾病的同时，也有潜在的安全性风险。基于这一原因，临床医生和患者开始考虑若疾病处于稳定期，是否可以停用DMT药物。   目前对于MS患者的停药时间，指南中并无一致的证据支持。此外，既往也较少有研究评估停用DMT药物的长期获益和风险[16]。  

图7. 指南中关于MS患者停用DMT治疗的推荐   

        既往有研究显示，随着年龄的增长，MS患者的炎性活动将逐渐减少。近几年来，开始有研究评估在老年患者中停用DMT药物的可行性。根据2021年最新发表的2项研究结果，年龄＜45岁的患者即使在疾病稳定后停用DMT治疗，再次发生疾病活动的风险也较高；而在年龄≥45-50岁、且实现无疾病活动＞5年的患者中，停用DMT药物后疾病再次活动的风险较低，基于此，研究者不建议患者在45岁之前停药[17,18]。  

图8. MS患者停药相关研究结果   

       目前仍有更多的研究正在进行中，相信未来将会有更加一致、可信的研究结果可以指导临床决策。目前临床中是否可以给MS患者停药需要医患共同决策，综合分析治疗的获益及风险。若决定停药，应在停止治疗后定期对患者的疾病状态进行评估，出现新的临床复发证据或2个以上的新发MRI 病变，应考虑重新启动 DMT[16]。   

展望未来， MS的治疗新靶点，你值得了解   

       尽管现有临床中的DMT药物选择多样，但大多数药物仅针对MS疾病病程中的急性炎症发挥作用，而较少解决慢性炎症和神经变性。持续存在的疾病活动和残疾进展是患者面临的  主要挑战之一。此外，现有治疗药物还存在一些安全性和耐受性顾虑，如持续耗竭B细胞、严重感染风险、继发自身免疫以及恶性肿瘤问题[19]。   因此，仍需要开发新型治疗靶点的药物以满足患者未被解决的治疗需求，针对髓鞘再生、免疫耐受、神经保护、先天免疫系统中特定细胞、肠道菌群等的治疗靶点是未来10年MS治疗的研究重点，其中布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的研发备受国内外专家学者的关注[19]。  

图9. 未来10年MS新型治疗药物的研究靶点   

       BTK是非受体型蛋白酪氨酸激酶家族的成员，是B细胞受体信号通路的关键酪氨酸激酶。BTK抑制剂可通过血脑屏障，参与调节与大脑和脊髓神经炎症相关的适应性（B细胞活化）和先天性（CNS星形胶质细胞）免疫细胞，减少MS发病中的急、慢性炎症，从而延缓疾病进展[20-24]。  

图10. BTK抑制剂作用机制   

       目前有多个BTK抑制剂的临床研究正在如火如荼的开展中，包括Tolebrutinib、Fenebrutinib、Evobrutinib等。今年9月，Tolebrutinib的最新IIb期研究结果发表在神经领域顶级医学期刊《柳叶刀-神经病学》上，结果显示，Tolebrutinib可使MS患者新发钆增强病变数量呈剂量依赖性减少，其中60mg剂量组疗效最优，同时药物的总体安全性良好[25]。  

图11. Tolebrutinib IIb期研究结果   

       这一研究结果的发布为Tolebrutinib的后续研究注入了强心针，目前Tolebrutinib的III期研究GEMINI 1、GEMINI 2、HERCULES及PERSEUS研究正在开展中，相信会有更多优秀的成绩单可以呈现，为患者带去新福音。 

专家点评   

       近年来，随着大众对疾病了解的增多及诊疗技术的不断进步，MS这一罕见病受到了越来越多的重视，也使更多患者重拾了希望。从1993年首个疾病修正治疗药物被批准以来，目前临床中可供临床医生和患者选择的治疗“武器”众多，临床医生可根据患者的个体化特点、意愿等选择合适的治疗药物；同时，在治疗过程中也需要特别重视定期对患者的疾病状态进行评估，及时观察患者是否需要进行药物的转换和停药。   

       对于MS新药的研究，令人欣喜的是，即使MS患病人群无法与卒中、阿尔茨海默病等神经科常见疾病比拟，但全球的研究者和药企从未放弃新药的研发。目前有多种新型治疗药物正在研究中，如可穿过血脑屏障的BTK抑制剂等，并已取得了诸多突破性进展，相信未来会有更多的好消息传来，让MS患者也能和普通人一样享受正常人生！

参考文献：

[1]中国免疫学会神经免疫分会, 中华医学会神经病学分会神经免疫学组. 多发性硬化诊断和治疗中国专家共识(2018版). 中国神经免疫学和神经病学杂志. 2018; 25(6):387-394.   [2]Cerqueira JJ,Compston DAS, Geraldes R, et al. Time matters in multiple sclerosis: can earlytreatment and long-term follow-up ensure everyone benefits from the latestadvances in multiple sclerosis?[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018Aug;89(8):844-850.   [3]Tintore M,Vidal-Jordana A, Sastre-Garriga. Treatment of multiple sclerosis - success frombench to bedside[J]. Nat Rev Neurol. 2019 Jan;15(1):53-58.    [4]JaumeSastre-Garriga. Should every relapsing MS patient be treated?. ECTRIMS 2021,13-15 October 2021, The Digital Experience.https://vmx.m-anage.com/program/congrex/ectrims2021/en-GB.   [5]Bittner S,Steffen F, Uphaus T, et al. Clinical implications of serum neurofilament in newlydiagnosed MS patients: A longitudinal multicentre cohort study[J].EBioMedicine. 2020 Jun;56:102807.  

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