回顾丨NSCLC 9大靶点新进展，谁能解决复发、转移、局部晚期治疗难题？丨金陵肺癌专家带你看ASCO

专家解读：ErbB、EGFR exon20 ins、PD-L1和TGF- β、HER2、MET、ROS1、RET、KRAS靶点新研究。

2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于6月4日至8日在线上举行，作为肿瘤学界规模最大、受众最多的盛会之一，每年都会向各界学者展示肿瘤领域最新的前沿进展。“金陵肺癌专家团带你看2021 ASCO”邀请南京大学医学院附属金陵医院的专家团队，从不同角度对肺癌重磅研究进行精彩解读，传递前沿动态。在此，南京大学附属金陵医院叶明翔、袁冬梅教授为大家带来“靶向治疗进展”的分享，“我们择其要点，以飨读者。

在叶明翔教授和袁冬梅教授的分享中，主要根据靶点的不同进行了划分，包括：ErbB、EGFR exon20 ins、PD-L1和TGF- β、HER2、MET、ROS1、RET、KRAS靶点的相应研究进行了解读。

叶明翔教授 

 袁冬梅教授

一、ErbB

▌ Abstract 9006: Amivantamab联合Lazertinib治疗未经化疗使用奥希替尼复发的EGFR突变的非小细胞肺癌的治疗探索以及潜在的疗效预测生物标志物

Amivantamab是一种EGFR/MET双特异性单克隆抗体，分别可以结合细胞表面的EGFR受体、C-MET受体，阻断其信号通路激活并向下游传递信号，抑制有关表达的肿瘤细胞增殖，而Lazertinib是第三代的EGFR抑制剂，对于EGFR突变、T790M以及中枢性转移有效。

研究者将两者进行了联合应用，研究一共纳入了45例患者，并且通过第二代测序技术（NGS）检测患者的EGFR/MET为基础的耐药情况。

结果显示，在45例患者中17例患者为NGS所确认的EGFR/MET为基础的耐药，在此类患者中，客观缓解率（ORR）为47%，中位缓解持续时间（DoR）为10.4个月，临床获益率（CBR）为82%，中位无疾病进展生存（PFS）为6.7个月。

以EGFR/MET为基础的耐药治疗效果

其余28例患者为NGS所确认的非EGFR/MET为基础的耐药，ORR为29%，mDoR为8.3个月，CBR为54%，中位PFS为4.1个月。其中在出现治疗反应的8例患者中，均为未知的耐药突变。

以非EGFR/MET为基础的耐药治疗效果

▌ Abstract: Patritumab deruxtecan（HER2-Dxd）对于EGFR突变且使用EGFR抑制剂耐药后的NSCLC治疗的疗效和安全性 

众所周知，MET扩增可以导致肺癌患者对吉非替尼耐药，而作用机理是由于激活了ERBB3信号通路，此外，在83%的NSCLC中呈现HER3的表达。Patritumab deruxtecan为第一三共采用DXd ADC技术开发的新一代的靶向HER3 IgG1的人源化单克隆抗体ADC药物，该药在诸多EGFR-TKI的耐药机制的作用下，均显示了抗肿瘤活性。由于数据尚不成熟，在今年的汇报中未公布PFS和OS数据。 

Patritumab deruxtecan在系列EGFR-TKI耐药机制下的抗肿瘤活性 

▌ Abstract 9013: 对于EGFR EXON 19缺失或L858R突变的局部晚期或转移性NSCLC使用Aumolertinib和吉非替尼一线治疗的对比研究（AENEAS Ⅲ期研究）

AENEAS Ⅲ期研究所纳入的患者均为未经治疗的EGFR突变（EGFR EXON 19缺失或L858R突变）的局部晚期或转移性NSCLC患者，一共429例，其中Aumolertinib组（110mg）214例患者，而吉非替尼组（250mg）215例患者，两组患者的基线情况均衡。

AENEAS Ⅲ期研究的设计和基线情况

AENEAS Ⅲ期研究的结果显示，Aumolertinib组和吉非替尼组患者的中位PFS分别为19.3个月和9.9个月，OS的成熟度仅为29%，两组的中位DoR时间分别为18.1个月和8.3个月，ORR分别为74%和72%，其中，PFS和DoR结果的差异具备统计学意义。

AENEAS Ⅲ期研究疗效结果

在PFS的亚组分析结果中显示，所有亚组的患者选择Aumolertinib治疗更具PFS获益趋势。

AENEAS Ⅲ期研究的PFS亚组分析结果 

在安全性方面，Aumolertinib组和吉非替尼组，两组药物的中位暴露时间分别为458天和254天，患者的耐受性良好，未发现新的安全性信号。

AENEAS Ⅲ期研究的安全性结果

总之，Aumolertinib作为新型的第三代的EGFR-TKI，在未经治疗的EGFR突变的局部晚期／转移性NSCLC患者中显示出了显著的PFS获益（风险比HR0.463），而且患者对其可耐受。   

二、EGFR exon20 ins

▌ Abstract 9008: DZD9008对于EGFR EXON20插入突变的NSCLC的疗效和安全性（Ⅰ期研究）

在前期研究中已经显示，DZD9008对于EGFR EXON20插入突变的NSCLC显示出了良好的抗肿瘤活性。在本研究中，通过Ⅰ期研究中的剂量爬坡后，确定200mg qd 和300mg qd作为扩展研究的药物剂量。在剂量爬坡阶段，纳入的是EGFR、HER2突变的患者，而在扩展研究阶段纳入的是EGFR或HER2 EXON20插入突变的患者。

研究设计 

研究结果显示，在不良反应中常见的为腹泻、皮疹和恶心，而且严重不良反应发生率低；在有效性方面，当药物剂量≥100mg时，展现出了抗肿瘤的活性。而且，在所有EGFR EXON20 插入的亚组、基线合并脑转移以及在治疗前使用Amivantamab的患者中均是如此。但是，需要注意超剂量使用时副作用可能超过所带来的疗效。

常见的药物相关不良反应 

 抗肿瘤活性

在EGFR EXON20 插入突变NSCLC的治疗上，还有Mobocertinib（TAK-788）和Amivantamab，Mobocertinib（TAK-788）对于既往TKI和免疫治疗失败的患者，在后线治疗使用时，剂量为160mg qd时，ORR可以达到43%（12/28），常见的不良反应为腹泻、恶心、皮疹；Amivantamab在治疗EGFR EXON20 插入突变NSCLC时，ORR为36%，中位PFS为8.3个月。

Mobocertinib（TAK-788）疗效结果 

Amivantamab疗效 

三、PD-L1和TGF- β

▌ Abstract 9055: SHR-1701作为PD-L1和TGF- β的双抗治疗TKI治疗失败的EGFR突变晚期NSCLC：多中心的Ⅰ期研究

在机制研究发现，TGF-β对PD-L1的治疗具备抑制作用，因此，研究者采取了PD-L1和TGF-β的双抗-SHR-1701治疗TKI治疗失败的EGFR突变晚期NSCLC。结果显示ORR为16.7%（95%CI 4.7%-37.4%），DCR为50.0%（95%CI 29.1%-70.9%），而且，安全性可接受，无4～5级不良反应的发生，亦无治疗相关不良反应而导致治疗中断的发生。

摘要截图

四、HER2

▌ Abstract 9035: pan-ErbB抑制剂派罗替尼联合抗血管生成药物阿帕替尼治疗HER2突变或扩增的转移性NSCLC：Ⅱ期研究结果

国产创新药派罗替尼亦对EGFR EXON20插入突变以及HER2突变的NSCLC具备一定的抗肿瘤活性。

在今年的ASCO上，派罗替尼联合阿帕替尼在多线治疗后的多种HER2突变的NSCLC患者治疗中显示出了抗肿瘤活性，ORR为45.5%，而且患者对该种治疗方案可耐受，无新的安全性信号出现。总之，对于晚期多种HER2突变的患者而言，口服的派罗替尼联合阿帕替尼显示出了治疗潜力而且使用非常便利。

摘要截图

▌ Abstract 9015：对于具备HER2突变的晚期NSCLC采用曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋多西他赛的疗效结果－IFCT-1703 R2D2研究

在晚期NSCLC患者中，HER2 EXON20插入以及突变占据1%～2%，目前尚无相应的解决方法。借鉴乳腺癌的做法，研究者将曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西他赛进行联合，以探明对于HER2 EXON20插入以及突变的晚期NSCLC患者的疗效。

IFCT-1703 R2D2研究设计

研究一共纳入了46例患者，Ⅳ期患者占比高达91.3%。患者入组后予以曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋多西他赛的联合治疗，直至疾病进展，在进行了研究分析之后，依旧有15例患者在接受治疗。

IFCT-1703 R2D2研究流程图和患者基线情况

研究结果显示对于经治的HER2 EXON20插入以及突变的晚期NSCLC患者中，三药联合方案显示了出了良好的抗肿瘤活性，ORR为28.9%，DoR为11.0个月，PFS和OS分别为6.8个月和17.6个月。三药联合的方案安全性符合预期，没有特别的心脏和肺部毒性事件的报道。

IFCT-1703 R2D2研究结果

总之，抗HER2治疗适合具备HER2 EXON20插入以及突变的晚期NSCLC患者，未来还需将该研究的数据与现行的其它针对HER2突变NSCLC治疗的数据予以对比，以确定何者为最佳治疗策略。 

五、MET

▌ Abstract: Tepotinib在MET扩增晚期NSCLC患者中的治疗探索

Tepotinib是口服、选择性的，针对MET exon14跳跃突变的抑制剂，而在NSCLC患者中，MET exon14跳跃突变的患者占比3%～4%。在今年的ASCO上，公布了Tepotinib在未经治疗或既往接受过免疫治疗的MET扩增晚期NSCLC患者中的治疗探索的队列A（MET exon14跳跃突变）的研究结果，显示经独立审查委员会评估，队列A患者的总体ORR为41.7%（95%CI 22.1-63.4），而在亚组分析中显示一线治疗即使用Tepotinib的患者，对治疗更敏感，ORR高达71.4%，而且，患者对Tepotinib治疗可耐受，绝大多数不良反应为轻、中度，无因治疗相关不良反应而导致的治疗中断。

摘要截图

六、ROS1

▌ Abstract 9040: 对于克唑替尼治疗失败的ROS1阳性NSCLC使用Brigatinib治疗的Ⅱ期研究探索

在NSCLC和其他实体肿瘤中，ROS1重排约占1%，而克唑替尼是首个被批准用于ROS1融合阳性的NSCLC患者，而对于克唑替尼耐药的患者，尚无标准的治疗方法。

Brigatinib是新一代的针对ALK和ROS1的酪氨酸激酶抑制剂，而Barossa研究是一项在ROS1阳性实体瘤患者中进行的多中心、II期篮式研究。本次ASCO报告既往接受克唑替尼治疗的ROS1阳性NSCLC患者（队列2）的研究结果。

摘要截图

研究结果显示ORR为26.3%，而DCR为57.9%，中位PFS为7.3个月，1年PFS率为26.9%，中位OS位12.2个月，1年OS率为57.4%。

▌ Abstract 9066: 对于ROS1融合的NSCLC使用Taletrectinib治疗的探索性研究－TRUST研究

TRUST研究是一个Ⅱ期的研究，研究第一阶段采取剂量爬坡方式进行，在研究第二阶段，确定Taletrectinib 600mg qd分别治疗未经克唑替尼治疗和克唑替尼经治的ROS1融合的NSCLC患者。 

研究设计和基线情况

研究一共纳入了40例患者，结果显示对于克唑替尼经治和未经治的患者中Taletrectinib可以分别带来93%和60%的ORR，而且，在颅内病灶亦显示出了抗肿瘤活性，对于克唑替尼经治的G2032R耐药的患者中，显示出了潜在的克服耐药的特性，安全性方面，Taletrectinib在治疗过程中的毒副反应可控，显示出可逆的谷丙转氨酶／谷草转氨酶（ALT/AST）升高。 

研究疗效结果

七、RET

▌ Abstract 3008: 对于RET阳性（RET融合和RET突变）的NSCLC采用选择性的RET抑制剂BOS172738治疗的安全性和有效性探索－Ⅰ期研究结果

RET基因改变（突变和融合）具有激酶活性，在很多肿瘤中均有检出，包括NSCLC、髓样甲状腺癌、结肠、乳腺和卵巢癌，目前尚无针对RET基因突变的靶向药物。

BOS172738是一款针对RET异常突变的靶向抑制剂，对于RET阳性（RET融合和RET突变）的NSCLC的治疗中，中位的剂量暴露时间为150天，绝大多数的不良反应为2级以下，不同剂量的治疗之下，NSCLC对BOS172738均具备治疗反应，NSCLC患者的ORR为30%（9例）。

BOS172738的安全性结果 

 对于NSCLC和甲状腺癌的疗效结果 

八、KRAS

▌ Abstract 9003: CODEBREAK100研究中Sotorasib治疗经治的KRAS G12C突变的局部晚期／转移性NSCLC患者的总生存和探索性亚组的Ⅱ期研究结果

Sotorasib是一种KRAS G12C抑制剂，在本次ASCO大会上公布了该药的CODEBREAK100研究的总生存和探索性亚组的Ⅱ期研究结果。

研究一共入组了126例患者，绝大多数患者在入组前均经过含铂化疗和免疫治疗。患者在入组后每日口服Sotorasib 960mg，直到肿瘤出现进展。研究结果显示超过80%的患者实现了肿瘤控制，其中4例患者出现完全缓解（CR），42例患者出现部分缓解。患者的中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。

CODEBREAK100研究设计 

 CODEBREAK100研究肿瘤缓解情况 

 CODEBREAK100研究中位PFS结果 

CODEBREAK100研究中位OS结果

在安全性方面，绝大多数的不良反应为1或2级，无致命性的治疗相关不良反应发生。在所有亚组中，对Sotorasib的治疗反应相似，其中，对于先前进行过抗PD-1/PD-L1治疗，但是未经含铂化疗的患者，ORR和中位OS最高。然而，对于经过分子分型所进行划分的亚组中，对于具备STK11共突变且KEAP1野生型的患者，ORR最高达到50%。

CODEBREAK100研究亚组分析结果

 CODEBREAK100研究分子分型亚组分析结果

总之，对于KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，可以从Sotorasib的治疗中获益，安全性可控，目前该数据已经于新英格兰杂志发表，而且，美国食品药品监督管理局（FDA）也加速批准了其用于治疗证实存在KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。此外，Sotorasib对比多西他赛的CODEBREAK200的研究正在进行中，让我们静待研究结果。

对于KRAS突变，还有两个研究值得关注：

其一，基因检测的临床研究（BFAST），该研究纳入的是未经系统治疗的晚期NSCLC患者，患者入组后抽取外周血，经过第二代测序，进行了类型划分后予以相应的治疗，研究结果显示对于具备KRAS G12C和TP53共突变的患者，具备更好的疗效结果，而对于具备KRAS G12C的同时，还具备STK11和／或KEAP1共突变的患者，相比没有共突变患者的疗效差；

其二，对于KRAS突变的晚期NSCLC患者，Thierry Landre教授团队还进行了采用抗PD-(L)1单抗治疗的随机对照研究的荟萃分析（Abstract 9025），该研究纳入了1313例NSCLC患者，其中386例为KRAS突变的患者，结果显示抗PD-(L)1单抗联合化疗相比化疗，更能给KRAS突变的晚期NSCLC患者带来OS[HR=0.59（0.49-0.72）、p<0.00001]和PFS[0.58（0.43-0.78）和p=0.0003]获益，而即使是KRAS野生型的患者，也能从该治疗方案中获得比既往更长的OS获益，当然，kRAS突变患者的OS获益优势明确高于KRAS野生型的患者（p=0.001）。

BFAST研究设计 

BFAST研究各类型患者疗效结果 

 Abstract 9025截图