地氟醚和七氟醚对帕金森病丘脑底核活动的差异影响

2021
10/31

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古麻今醉
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【摘要】 

目的:吸入全身麻醉中通常使用地氟醚或者七氟醚,有研究表明它们会影响深层大脑神经元活动。此外,丘脑底核(STN)神经生理学和吸入全身麻醉之间的关系并不确定。本研究旨在识别帕金森病患者在深度脑刺激(DBS)中使用最小肺泡浓度(minimal alveolar concentration, MAC)的地氟醚和七氟醚麻醉时的STN的神经生理特征差异。 

方法:12例帕金森病严重程度相似的患者在DBS手术中使用地氟醚(n=6)或七氟醚(n=6)麻醉。我们使用微电极记录在0.5 - 0.6 MAC下获得了STN尖峰放电,并比较了放电速率、功率谱密度和相干函数(coherence)。

全麻中地氟醚 (47.4[26.7]Hz)神经元放电率低于七氟醚 (63.9[36.5]Hz) (P0.001)七氟醚的γ振荡功率大于地氟醚(分别为62.9%[0.9%] vs 57.0%[1.5%];P = 0.002)。与组相比,地氟烷组的θ频段有更大的相干函数(分别为13%和6%)。麻醉选择对STN定位的准确性和DBS电极植入的临床结果没有显著影响。 

结论:地氟醚和七氟醚在人体产生不同的神经生理特性,这可能与它们的镇痛和催眠作用有关。 

关键词:深部脑刺激;地氟醚;微电极记录;帕金森疾病;七氟醚;丘脑底核 

要点:

① 尚无对直接比较地氟醚或七氟醚麻醉下的脑内神经元的记录。

② 等量地氟醚或七氟醚麻醉下的微电极记录可以阐明麻醉如何调节神经元放电。

③ 麻醉选择对丘脑底核定位的准确性和深部脑刺激电植入术没有显著影响。

④ 地氟醚和七氟醚在丘脑底核中产生独特的神经生理特征,这可能与它们的镇痛和催眠作用有关。 

地氟醚和七氟醚是常见的挥发性物质,它们的临床效力是通过最小肺泡浓度(MAC)倍数来衡量的,MAC是衡量脊髓麻醉效果的指标并随着年龄变化,但对于等效MAC在不同吸入麻醉下是否产生相似的神经生理效应尚不清楚。血氧容积描记波和双频指数可评估镇痛和催眠,研究表明地氟烷和七氟烷确有不同。此外,人类和啮齿动物的脑电图显示,挥发性麻醉药物对各组神经元活动的影响不一致。例如,从θ, α到高γ频段的振荡都与意识丧失和镇痛有关。然而,目前没有地氟醚或七氟醚麻醉下的直接脑内神经元记录的报道。 

深部脑刺激(DBS)是改善帕金森病(PD)运动症状的有效疗法。患者手术过程清醒,使用局麻,以确保使用微电极准确记录丘脑底核(STN)电生理图。然而,有些患者的非药物治疗症状(如疼痛性肌张力障碍和呼吸窘迫)可能不能耐受漫长的手术,在清醒状态下进行脑电记录可能引起神经紧张。因此全麻是一种更优的选择并且全麻与局麻同样安全有效。微电极记录描述的是吸入麻醉药是如何调节基底神经节内神经元放电和振荡的。 

STN和基底神经节在吸入麻醉剂和意识丧失机制中的作用尚不清楚,也没有对地氟醚和七氟醚对DBS和STN放电活动的影响比较。我们试图比较DBS手术两者的临床疗效,并研究每种麻醉下STN神经元的神经生理特性。在前人研究的基础上,我们假设地氟醚和七氟醚在不同的功率谱中会引起STN振荡。

方法

患者数据:

本研究经台湾花莲慈济总医院机构评审委员会批准(IRB 097-32)。2014年5月至2016年6月,收集12例PD患者(8例女性,4例男性,平均年龄58.4[9.1]yr)行DBS电极植入术的知情同意书及资料。根据随访,我们从患者中挑选了帕金森病的患者,这些患者计划在全身麻醉下进行微电极记录,并由麻醉医师酌情决定使用地氟醚(n=6)或七氟醚(n=6)。所有患者在术前用药(Med on)、术前不用药(Med off)和术后DBS(DBS on)三种不同情况下使用统一帕金森病评分量表(UPDRS)进行评估。有关评价程序(包括UPDRS第二部分和第三部分)的细节已作说明。 

麻醉过程:

给予地氟醚或七氟醚气管插管麻醉,丙泊酚(1-2.5 mg/kg)和肌松药(0.6-1.5mg/kg罗库溴铵或0.15-0.2mg/kg顺阿曲库铵)诱导麻醉。患者失去意识后,麻醉医生停止丙泊酚输注,并开始使用地氟烷或七氟烷维持麻醉状态。在进行神经生理学测试之前,MAC维持在1.0-1.2,以避免患者无意识的运动或意识恢复。微电极记录时,麻醉浓度每30分钟稳定下降一次,根据年龄调整MAC麻醉浓度稳定在0.5-0.6(图1)。当MAC维持在0.5-0.6时,呼末麻醉浓度为0.7-0.8。STN作图成功后,MAC恢复到1.0-1.2,植入电极。手术期间避免静脉麻醉和抑制STN放电的镇痛药物使用。在不同稳态MAC水平下,我们每20分钟持续监测心率和平均心率。 

图片1.研究过程 在0.5-0.6最小肺泡浓度(MAC)下获得微电极记录并分析神经元特征(放电率、功率谱密度和相干函数)。   

诊断为PD的患者术前未接受阿片类药物或受体阻滞剂治疗。

微电极记录

经介绍了微电极记录过程。记录的起始坐标在STN坐标上方10mm。微电极在200-500mm,并在神经元剧烈放电的部位暂停,根据STN记录的长度和运动反应情况选择电极植入的最终轨迹。 

尖峰活动分析和功率谱密度估计

每记录1秒,脉冲串被量化为振幅>3.5个标准差。 使用1 bins评估触发率。为评估地氟烷和七氟烷的作用,我们分析了放电率的百分比变化(例如七氟烷的背侧STN放电、地氟烷的背侧STN放电)。为了分析神经元振荡,我们使用点过程来描述脉冲串。点过程按尖峰发生的时间进行编码,就可直接进行密度谱分析。采用汤姆森多维度法,利用脉冲序列的功率谱密度(PSD)评价脉冲序列的振荡特性。参数包括时间半带宽为3,长度为3秒内的样本数量,以及产生1/3 Hz光谱分辨率的窗口之间50%的重复部分。每个PSD通过整合3-100 Hz频带(不包括48-52 Hz频带)来获得相对功率进行归一化。然后,我们确定归一化光谱功率从ө (3-8Hz),α(8-13Hz),β(13-30H z)和γ(30-100Hz)频段范围。为分析STN峰的特征性分布,STN分为背侧(0-50%)和腹侧(50-100%)两部分。 

背景活动

我们取每个脉冲前0.5ms到后2.5ms的原始记录,并将它们替换为同一记录随机3ms连续无脉冲信号。重建的新轨迹定义为背景活动,使用全波整流方法提取,去除直流分量和快速振荡。在频域整流数据中可以清楚地观察到低频振荡。 

峰电位和背景活动之间的相干函数

使用相干分析评价了脉冲和背景活动之间的频率关系程度。相干函数是x和y的PSD(分别为Pxx和Pyy)和x和y的交叉PSD (Pxy)的函数。

相干函数采用Welch方法,即带有Hanning窗(2s样本数)和重复部分为50%并产生0.5Hz的光谱分辨率。分析中的明显相干水平计算为

我们分别分析了这四个频段。在之前,Bonferroni检验显著性被调整为

式中α=0.99,n为独立频率个数,N为相干计算的2s连续窗数。当拒绝非显著相干函数的原假设时,这需要置信值P<0.025。我们比较了在地氟烷或七氟烷组显著相干函数比率平均值。 

统计分析

目前没有正式的统计功率计算来指导样本量。我们使用的是SPSS软件21和MATLAB2018进行统计分析,采用Kolmogorov-Smirnov检验连续变量的正态分布。如果数据是正态分布的,则使用Student-t检验来进行对比,对不符合正态分布的变量进行Wilcoxon秩和检验。显著性设为p<0.05(双尾),并根据对比数进行校正。 

我们使用错误发现率(FDR)来纠正PSD在不同频带振荡下的多次比较的显著性,以防止I型错误的复合。我们还使用Bonferroni后置检验来校正多重比较下相干函数的显著性,因为它适用于独立和小数据量的检验。在Med-off期间,使用Spearman相关性评估STN神经元活动参数与使用UPDRS收集的临床评分(强直、运动迟缓、轴向症状和震颤)之间的关联强度。p<0.05表示显著相关。数据以平均值(标准偏差)表示。

结果

如表1,两组间数据分析无显著差异。术中分析在地氟醚麻醉下45个微电极记录单元和在七氟醚麻醉下57个微电极记录单元的自发STN单元活动。两组在双侧STN-DBS治疗前运动功能障碍相似,经DBS治疗后均有明显改善(表2)。STN-DBS的有效性在两组之间没有差异。两种麻醉剂均使心率从清醒基线下降到1.0-1.2MAC。然而,在0.5-0.6MAC时,七氟醚组的HR显著高于地氟醚组。

脉冲放电速率,功率谱密度和相干函数

我们评估了神经元放电速率特征(表3)。地氟醚和七氟醚的平均放电速率分别为47.4(26.7)Hz和63.9(36.5)Hz(p<0.001)。局部STN分析显示,地氟醚组腹侧STN的放电率高于背侧STN(P<0.001),但七氟醚组无差异(P=0.209)。与地氟醚麻醉组相比,七氟醚麻醉组的背侧和腹侧STN放电率分别提高了62.8%和11.30% (p<0.001和P=0.013)。 

我们使用PSD检测微电极记录信号的振荡特征,它被分为θ、α、β和γ频段振荡。在θ、α、β频段没有观察到显著差异(图2)。然而,七氟醚组的γ频段功率高于地氟醚组(P=0.002)。地氟醚麻醉(8.2%[0.5%])与七氟醚麻醉(7.0%[0.3%])相比,θ频段功率有微小的不显著增加(P=0.051)。我们进一步分析了背侧和腹侧STN的PSD。七氟醚组中只有背侧STN的γ频段频率较高(P=0.004)。β频段在组间没有差异。

相干函数测量了在一个频率域内的峰值神经元活动和背景振荡之间的相关性。我们比较了地氟醚和七氟醚在每个功率频段的相干函数高于显著性水平(95%区间)的比例。在地氟醚麻醉中,θ频率的显著相干函数比例更高(地氟醚组为13.3%,七氟醚组为6.1%)。相反,在七氟醚麻醉下(地氟醚对七氟醚α,12.6%vs18.2%;β,7.4%vs15.7%;γ,8.3%vs12.9%), α,β和γ频率有更大的相干函数(图3)。

在七氟醚麻醉下, Spearman相关性表明轴向评分和频率振荡之间存在很强的负相关(p=0.97,P=0.033)。两种麻醉剂的单个频带功率与震颤、僵硬或运动迟缓严重程度之间没有相关性。 

结论

地氟醚和七氟醚均为卤代醚,具有相似的化学结构,可能对神经元活性产生相似的影响。在七氟醚麻醉下,γ频率振荡占优势。相反,类似的PSD和相干函数分析表明,地氟醚麻醉引导较低的γ波带和较高θ波带。这些神经生理学现象支持先前的研究,表明地氟醚比七氟醚有更强的有效镇痛。此外,在0.5MAC时,地氟醚组患者的HRs明显低于七氟醚组。这表明这两种麻醉剂具有不同的神经自主作用。虽然吸入性麻醉的确切潜在机制尚未完全了解,但建立麻醉催眠、镇痛和静止状态下的神经元网络至关重要。

我们通过PSD分析来评估地氟醚和七氟醚对STN内振荡频带的影响。地氟醚产生了比θ频率振荡更强的功率和相干函数。据报道,在深度睡眠或深度地氟醚麻醉时,θ波带振荡增加和双谱指数表明地氟醚产生的镇痛和催眠作用比七氟醚更有效。因此,在地氟醚麻醉下,θ频段振荡和相干函数的增加可能表明θ频段振荡作为镇痛和催眠的神经生理标志物。相比之下,七氟醚在背侧STN中产生了更高功率的γ带振荡,并且在γ带上产生了更大比例的相干函数。在诊断为PD的患者中,STN的记录显示与疼痛刺激相关。这些使用微电极记录的生理学观察结果与显示疼痛强度是由前额皮质脑电图的γ振荡编码的结果相似。诊断PD患者的STN神经元振荡与脑电图皮层活动相关。这些数据表明,七氟醚与减少镇痛和γ振荡的关联可能被用作挥发性麻醉过程中疼痛感知的替代门标记物。综上所述,我们认为0.5-0.6MAC地氟醚麻醉比七氟醚产生更多的镇痛和催眠作用。

我们没有观察到两种麻醉剂之间β频段振荡的差异。β频段振荡活动是与PD相关的神经生理学特征,β频段振荡被认为是定位感觉运动STN的方法。两组之间β频段振荡的缺乏差异表明,麻醉药物的选择不会降低STN识别的准确性和电极植入。

DBS对每种麻醉剂的运动能力都有类似的改善。评估神经生理学和临床参数之间的相关性仅确定了七氟醚麻醉下轴向症状和β频段振荡之间的相关性。神经生理学和神经生理学之间的相关性已经被证明。鉴于挥发性麻醉剂可调节固有的STN神经元放电和振荡,我们没有发现在频带功率和运动障碍之间存在显著的关系。

尽管我们发现,地氟醚和七氟醚在1.0-1.2MAC水平时HR类似,但地氟醚在0.5-0.6MAC水平时,HR显著降低。既往研究表明,地氟醚产生更多的神经循环反应,而七氟醚抑制更稳定的血流动力学,HR的变化在MAC1.0 -1.2和0.5-0.6之间保持稳定。此外,当我们将MAC提高到更高的稳态(1.0-1.2MAC)时,地氟醚增加了基础HR。HR已被用作外科压力指数或镇痛痛觉指数的镇痛量化的替代品。之前的研究也探索了HR和大脑振荡之间的相互作用。对于心率和自主神经系统的差异影响是直接来自于挥发性麻醉还是通过振荡的改变,值得进一步研究以确定。这表明无论是来自振荡还是HR的记录都提供不错的镇痛监测。

这项研究有几个局限性。首先,患者没有随机分组到地氟烷和七氟烷组。尽管如此,这些组在疾病严重程度上(包括运动残疾和精神特征)是一致的,应该可以缩小误差。其次,该研究没有包括对同一患者在MAC麻醉水平下的神经元特性的定量分析。在微电极记录期间,手术和记录程序以及麻醉浓度和剂量对每个患者保持相同,以减少混杂因素。第三,研究规模较小,限制了检测其间微小的神经生理差异的能力。

总之,地氟醚或七氟醚麻醉用于STN定位和植入DBS电极是可行的。地氟醚和七氟醚对STN放电的影响不同,并携带不同的脑振荡带,可能有不同的催眠和镇痛效果。HR的研究结果进一步表明,即使在相同的MAC下,这些麻醉并不具有相似的生理效果。未来的研究在吸入麻醉下使用术中微电极记录参数时,应谨慎设计方案或预测STN-DBS的好处。

神麻人智的述评:

脑深部电刺激(deep brain stimulation, DBS)手术是神经退行性疾病的主要治疗手段,该手术的麻醉方法包括局部麻醉、清醒镇静、监护下麻醉管理(monitored anesthesia care, MAC)、睡眠 清醒 睡眠(asleep awake asleep, AAA)麻醉和全身麻醉。我们作为麻醉科医师应当了解这类患者的病情特点和DBS手术的特殊需求。而本研究比较了DBS手术中地氟醚和七氟醚对患者丘脑底核(STN)神经生理特征的影响,主要结论是0.5-0.6 MAC的地氟醚能够比七氟醚产生更多的镇痛和催眠作用;该研究的另一亮点就是镇痛减少的七氟醚与gamma振荡的关联 可能被用作挥发性麻醉过程中疼痛感知的替代标记物,这为我们今后从事该方面研究提供了一个思路 1
本文通过两种吸入麻醉药物建立起了疼痛和神经振荡的相关性研究。大脑内部不同频率神经元振荡 (neuronal oscillations) 与其间的同步性(synchrony)息息相关,疼痛的复杂性不仅体现在空间上和大脑各个功能分区的联系,更有由相干函数反映的分区活动相互之间的同步性联系。从低于0.1 Hz的神经元振荡、theta (4–7 Hz)、alpha (8–13 Hz)、beta (14–29 Hz) 直到gamma (30–100 Hz) 振荡,均与疼痛关联。近期,有研究报告人类和啮齿动物的疼痛均特别增强了gamma振荡,但是听觉、视觉和非痛的躯体感觉则没有 。该研究非常好地从跨物种角度阐明了gamma振荡对于疼痛加工的意义。其次,也有研究者结合了多个行为生理技术和光遗传技术对小鼠的疼痛加工中初级身体感觉皮层的gamma振荡来进行研究。研究者发现了无论疼痛持续时间的长短都有gamma振荡的增加,并且这种gamma振荡对于疼痛发生后的保护反应有专属的高相关性 2 。而且另外,神经振荡和同步性在大脑中信息加工有重要作用。Gamma振荡主要在前馈(feedforward)通路中发挥作用,而alpha/beta振荡主要在反馈(feedback)通路中发挥作用。在疼痛的动态信息流中,感觉加工和情景记忆加工都同样重要,甚至在加工等级上随着疼痛持续时间变化还会有转换。Gamma振荡可能是疼痛一个有效的生物学标记。鉴于gamma振荡对于疼痛加工的重要性,未来更多的研究可以从这个角度切入。如果神经振荡和疼痛的联系得到更多的证据支持,那么我们对于疼痛的加工就可能会有更加系统化和深刻的认识。
编译 :李雪莹;述评:孙大健

参考文献:

1 Yu-Chen Chen , Shin-Yuan Chen , Tsung-Ying Chen, Jiann-I Pan and Sheng-Tzung Tsai,Desflflurane and sevoflflurane differentially affect activity of the subthalamic nucleus in Parkinson,s disease,BritishJournal of Anaesthesia,Volume 126, Issue 2, February 2021, Pages 477-485
2 Hu L, Iannetti GD. Neural indicators of perceptual variability of pain across species. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(5):1782-1791.
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关键词:
麻醉,振荡,STN,研究,使用

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