【疾病科普】弥漫性大B细胞淋巴瘤基础知识与康复指导

PART.01

临床表现及预后

弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma, DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）组织学类型，在西方国家约占NHL30-40%，我国约占50%，是一组具有高度异致性的疾病。根据基因表达分子分析可将其分为三个主要亚型 – 生发中心B（GCB）DLBCL，活化的B细胞样（ABC）DLBCL和第三型DLBCL（Type 3 DLBCL），不同的亚型具有截然不同的临床特点及预后。

总体来说，DLBCL好发于50-70岁，男性稍多于女性，临床症状包括局部占位和全身症状两方面，无明显原因的进行性无痛性淋巴结肿大是最主要表现，常见的全身症状有发热、盗汗、体重减轻、皮肤瘙痒以及乏力等，DLBCL也可发生于各个结外部位因而产生不同症状，比如原发于脑的DLBCL引起神经功能障碍、局部脑水肿引起头痛、恶心及呕吐等，原发浅表淋巴结的病变可能无明显不适，仅是触及浅表肿物，但若是纵隔大肿块，可能会因为肿块挤压纵隔内器官而出现相应症状，例如胸闷、气短等。

国际预后指数（international prognostic index, IPI）根据患者年龄、ECOG评分、临床分期、结外受侵部位及乳酸脱氢酶是否升高进行评分，将其分为低危（0或1分）、低中危（2分）、高中危（3分）和高危（4或5分）四组，可以用来判断以弥漫大B细胞淋巴瘤为代表的侵袭性淋巴瘤患者的预后，并指导治疗方案的选择。

PART.02

治疗手段及新药进展

近年来，DLBCL的治疗取得了许多进展，但仍有部分患者出现耐药或治疗有效后复发，如何进一步改善初治和复发/难治（R/R）DLBCL的预后成为了研究重点。DLBCL的治疗方法主要包括化疗、靶向治疗、免疫治疗及造血干细胞移植等。

目前R-CHOP仍是DLBCL一线治疗的主要手段，更多的研究探索主要是在R-CHOP的基础上通过药物调整增加疗效和减少毒副作用。研究发现，aaIPI=0的局限期DLBCL早期PET阴性者4个周期R-CHOP-21疗效不逊于6个周期R-CHOP-21；对于进展期MYC重排和双/三打击淋巴瘤，R-CHOP和R-EPOCH疗效无差异；DA-EPOCH-R联合HD-MTX治疗II-IV期CD5阳性DLBCL可圈可点。

对于复发/难治性DLBCL来说，研究重点则更多集中于新药的探索上，比如免疫治疗和靶向治疗。

免疫治疗包括免疫调节剂、PD-1/PD-L1抑制剂和CAR-T细胞治疗等。免疫调节剂中，来那度胺（Lenalidomide）与利妥昔单抗联合有协同作用，使肿瘤细胞对利妥昔单抗更敏感。CAR-T细胞治疗是把病人自身免疫系统的T细胞提取出来，经过体外培养和改造，给这些T细胞装备上特殊分子，使它们能识别并攻击特定的癌细胞，再把改造过后的T细胞注射回病人身体，由这些T细胞针对癌细胞的免疫反应来消灭癌细胞。目前，已有三款靶向CD19 的CAR-T细胞疗法获得FDA批准用于治疗既往接受二线或其他治疗的复发/难治弥漫性大B细胞淋巴瘤成人患者，分别是阿基仑赛 (Axi-cel) 、tisa-cel和liso-cel。今年，阿基仑赛和瑞基奥仑赛也分别获得国家药监局批准在国内上市。 

靶向治疗（Targeted Therapy) 是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点来设计相应的治疗药物进入体内后特异性作用于致癌位点，使得肿瘤细胞特异性死亡而不会波及周围正常组织细胞。

塞利尼索（Selinexor）是全球首个口服的选择性核输出蛋白抑制剂，通过与XPO1结合，导致细胞核内的肿瘤抑制蛋白（TSP）聚集，降低胞浆内致癌蛋白水平，激活GR通路等发挥抗肿瘤活性。

美国FDA于2020年6月批准塞利尼索作为单药治疗难治/复发性弥漫大B细胞淋巴瘤，2021年2月以色列卫生部批准赛塞利尼索治疗难治复发性多发性骨髓瘤和难治复发性弥漫大B细胞淋巴瘤。以塞利尼索（Selinexor）为代表的新型靶向药物正逐渐进入临床，成为治疗NHL的新武器，为多线治疗失败的NHL患者提供了新的选择。

SADAL临床研究显示，塞利尼索单药治疗难治/复发性弥漫大B细胞淋巴瘤的客观缓解率（ORR）为28%，其中完全缓解率（CR）12%，部分缓解率（PR）17%，疾病控制率（DCR）为37%，并且不同亚组（包括年龄、性别、既往治疗、DLBCL亚型、难治状态或既往自体造血干细胞移植）中缓解率一致 。

此外，塞利尼索与多种药物联合表现出协同作用。一项塞利尼索（Selinexor）联合R-CHOP方案治疗初治DLBCL的临床研究结果表明：研究纳入了10例患者，ORR率达100%，CR率达90%。塞利尼索（Selinexor）联合DICE化疗方案治疗11例复发难治性T细胞淋巴瘤患者的总ORR率为91%，CR率为82%。与此同时塞利尼索（Selinexor）联合R-CHOP方案一线治疗NHL，以及塞利尼索（Selinexor）联合R-GDP、R-ICE方案治疗R/R 侵袭性B细胞来源的淋巴瘤患者的疗效及安全性研究正在进行中。

PART.03

不良反应管理

弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗方案繁多，在产生疗效的同时也不可避免地带来一些副作用，其中化疗的不良反应更为明显，主要包括间质性肺炎、乙肝病毒再激活、胃肠道反应、心血管系统反应、感染以及输注反应等。

• 引起间质性肺炎的药物主要有环磷酰胺、博莱霉素、利妥昔单抗等，其治疗用药要根据病情的轻重程度来分级，大部分患者需要接受同步的经验性抗生素以及抗真菌治疗；

• 乙肝表面抗原阳性或者HBV DNA阳性患者推荐在接受化疗或者免疫抑制剂治疗前接受抗HBV治疗，治疗完成后继续抗病毒至少6-12个月；

• 胃肠道反应最为常见，可以适当予以止吐药处理，选择清淡饮食；

• 心血管反应体现在血压异常、心率失常及心肌损伤，应及时告知医生予以相应的处理；

• 化疗药物容易引起感染，患者应定期进行血常规检查，对于强度较大的治疗方案，建议预防性地使用升白针来减少感染的可能；

• 输注反应一般发生在输液后15分钟至2小时内，表现为发热寒战、皮肤瘙痒红肿、呼吸困难、心率失常等，出现输注反应后应立即停药，可采用抗组胺药和对乙酰氨基酚等对症处理，症状严重者立即使用肾上腺素、抗组胺药和皮质激素，症状消失及心肺监测等恢复正常后可继续滴注，速度减为原来50%。

CAR-T作为弥漫大B细胞淋巴瘤的新兴治疗手段，其潜在的不良反应也是不容忽视的，其中以细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）和神经毒性尤为突出：

• CRS是指输注CAR-T后，大量细胞因子释放，诱导组织损伤，亦称细胞因子风暴（cytokine storm）；

• 神经毒性表现为意识模糊、震颤、共济失调、失语、昏睡和癫痫发作等。

在患者回输CAR-T细胞前后，医疗机构通常会有严格的操作规范来控制和管理其不良反应。

PART.04

康复指导

当然，健康的生活方式也与淋巴瘤的病情密切相关，淋巴瘤患者在生活上要起居有时，适当运动，但不能过劳。

精神上应避免紧张情绪，充分了解到淋巴瘤是属于可治愈的“癌”，坚定战胜疾病的信心，相关研究表明，淋巴瘤的发生、发展和转归与社会心理因素有关，通过应用心理治疗等手段，可以使患者机体免疫力得到加强，促进疾病的好转。临床上常见的心理治疗方法包括催眠暗示疗法、生物反馈疗法、心理支持疗法和放松疗法等。

对于淋巴瘤患者来说，营养支持非常重要，将影响患者对治疗的耐受情况。良好的营养补给可以增强抵抗力，减少感染，提高患者对化疗的依从性，控制化疗的不良反应，改善患者的生活质量，因此千万不要盲目忌口，饮食应注重补充动物性优质蛋白，优先进食高能量、高蛋白食物，少食多餐。

最后，由于弥漫大B细胞淋巴瘤复发概率高，在治疗完成之后也不能掉以轻心，定期复查随访对于早期发现疾病复发，提高生存率至关重要。复查项目包括血常规、肝肾功、血沉、CT/MRI或PET- CT等，目前推荐结束治疗两年内每3个月复查一次；3-5年内每6个月复查一次；5年以后每年复查一次，维持终生。

排版 | 丹