心脏生物标志物联合心肌二维应变超声心动图在早期检测蒽环类药物相关的心脏毒性中的预测价值

2021
11/19

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本研究的主要目的是确定心脏生物标志物和超声心动图参数在早期检测蒽环类药物相关心脏毒性中的预测价值。

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编译:大连医科大学附属第一医院 陈学甫 张新鑫 刘莹教授

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背景 蒽环类药物是一广泛应用的化疗药物,但其可导致以心力衰竭为主要表现的心脏毒性。 心脏毒性的定义为:经二维超声心动图测量,心脏LVEF较基线水平下降>10%至绝对值<53% 。所以,寻找早期对未来可能发生的心脏毒性进行预测的心脏生物标志物,对于临床医生及时预防进一步的心脏损伤和指导未来治疗策略具有关键作用。 既往研究使用的心脏生物标志物例如肌钙蛋白T、肌钙蛋白I和BNP以及超声心动图参数用于发现治疗后早期的心功能不全,这些生物标志物同样被认为是化疗后早期心功能不全的潜在预测因子,超声心动图同样能在早期阶段检测心功能不全,其中,超声二维应变可作为心肌功能不全的敏感标志物。但用于早期检测蒽环类药物相关心脏毒性的生物标志物如高敏肌钙蛋白I(hs-cTnI)和NT-proBNP和超声心动图参数之间的优越性进行比较的实验研究较少。

在此次研究中,通过评估心脏标志物和二维超声心动图参数用于检测急性和亚急性蒽环类药物相关心脏毒性的预测价值。

目的 评估在接受以蒽环类药物治疗为基础的患者中,生物标志物结合心脏二维应变超声的心脏毒性预测价值。 方法

52名计划接受蒽环类药物化疗的成年患者参与此项研究。若患者年龄超过70岁、有心血管疾病史、有纵隔放疗史、慢性肾脏病(GFR<60ml/min)、肝脏疾病(ALT或AST>50U/L,血清胆红素>1.5mg/dl)、LVEF<50%、先前或正在使用Herceptin的乳腺癌患者则排除该研究。

研究期间阿霉素每隔2或3周给药一次,至少6个疗程,累积剂量的范围在240到360mg/m2。伊达比星治疗时间为3天,累积剂量为36mg/m2。

所有患者在治疗前以及完成第一疗程治疗后4周和12周进行二维超声心动图的评估,并采用二维斑点追踪超声心动图方法。测量的参数如下:左室舒张末期直径(LVEDD),左室收缩末期直径(LVESD),左室舒张末期容积(LVEDV),左室射血分数(LVEF)以及纵向应变。其中,纵向应变的测量包括整体性和部分性。(如图1)在部分应变测量中,前壁、前间隔、侧壁、后壁、下壁、下间隔均被测量。正常的纵向应变被定义在16%到22%之间。由于本研究旨在评估蒽环类药物的急性心脏毒性,因此在最后一个疗程后未进行心脏评估。

该研究中,在开始化疗之前和完成第一阶段化疗后3周常规进行hs-cTnI和NT-proBNP检测。hs-cTnI水平低于19ng/L,NT-proBNP低于300pg/ml为正常。

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图1 二维纵向心肌应变测量 结果 1. 患者基线特征 接受蒽环类药物治疗的52名患者中,女性41名,男性11名,平均年龄44.3岁(18岁-69岁)。其中组织病理学诊断的癌症类型包括:乳腺癌(31名),白血病(5名),淋巴瘤(16名)。化疗方案给予蒽环类药物为阿霉素(49名;剂量范围在240-360mg/m 2 之间)和伊达比星(3名;剂量为36mg/m 2 )。 所有患者在蒽环类药物治疗之前经超声心动图测得的LVEF均正常(LVEF 56.54±2.33)。3个月后的LVEF平均值相较于基线水平降低至53.94±4.57。经分析,3个月后的LVEF具有统计学意义(P<0.001)。在治疗期间有5名患者(9.6%)发生心脏毒性。 表1概述了患者的临床特征。在随访期间,心脏毒性组和无心脏毒性组在性别、高血压、糖尿病、高血脂、肺部疾病和甲状腺疾病方面无统计学差异。两组的平均年龄和用药剂量也无统计学差异。 表2比较了有和无心脏毒性的患者之间的心脏标志物基线水平和超声心动图参数基线水平。除了hs-cTnI的血清水平在心脏毒性患者中水平较高外(P<0.001),其它所有的心脏标志物和超声心动图参数在两组患者之间并无明显不同。 在有心脏毒性和无心脏毒性的患者中,SLS的基线水平没有显著差异。

表1 患者关于心脏毒性的临床特征

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表2 存在和不存在心脏毒性患者的基线心脏生物标志物和超声心动图参数的比较

49001635419041230 2.超声心动图参数 随访4周后,有4名患者(7.7%)相较于基线LVEF降低。有14名患者(26.9%)在随访的4-12周后出现LVEF降低。在整个随访期间,共有15名患者(28.8%)表现为LVEF降低,然而只有5人(9.6%)符合心脏毒性的标准。其中7例(87.5%)在4周时GLS降低,12周时LVEF降低。因此可以得出结论,GLS可用来预测LVEF的降低。 虽然基线时SLS水平在伴有和不伴有心脏毒性的不同患者中并无显著差异,但在伴有心脏毒性的患者中,进行第二次评估时可发现SLS(下间隔、下壁、前间隔、前壁)的显著降低(P值分别为:0.001,0.001,0.054,0.030)。研究中SLS,包括前壁、前间隔、侧壁、后壁、下壁、下间隔均被测量。在不同SLS测量类型中,下间隔SLS有最高的AUC值(AUC:0.934)。 所有患者在基线时的GLS均未见异常,但有8名患者(15.4%)在随访4周时可出现异常GLS(AUC:0.968,P:0.001),并且在这些GLS降低的患者中有50%在第二次评估时出现心脏毒性。因此GLS在第二次评估中可被视为心脏毒性的良好预测因子,超声心动图参数预测心脏毒性能力的数据如表3所示。 部分研究 建议使用收缩期和舒张期容积变化作为预测指标 。在本研究中,LVESD在第一次和第二次评估中可以预测心脏毒性的风险。在另一项研究中,舒张期参数被认为对亚临床心脏毒性的早期检测不如收缩功能障碍敏感,这与我们的结果是一致的。 表3 第一次和第二次评估时每个标志物的诊断特征 83261635419041846 3.心脏标志物 基线时有10名患者(19.2%)的hs-cTnI超过正常上限,其中有40%的患者在3个月后表现出心脏毒性。而在基线时hs-cTnI正常的患者中,仅有1名于3个月后出现心脏毒性。因此,基线时hs-cTnI水平和心脏毒性有强烈的相关性,最终出现心脏毒性的患者hs-cTnI基线水平较高。 在第二次评估中(第一阶段药物治疗结束后3周),38名患者(73.1%)的hs-cTnI超过正常值,并且有5名患者(13.2%)在研究中表现出心脏毒性。而14名在第二次评估中hs-cTnI表现正常的患者并未表现出心脏毒性。第二次评估时hs-cTnI高于正常值上限的患者的心脏毒性发生率虽比hs-cTnI正常的患者更高,但其差异无统计学意义(P>0.307)。 基线和治疗后3周的hs-cTnI均有良好的心脏毒性预测能力(AUC:0.940,0.989,P:0.038,0.020)。具有心脏毒性的患者,其基线hs-cTnI水平通常较高,并在往后的测量中也会保持一个较高的水平。在基线和第二次评估中,预测心脏毒性的hs-cTnI的最佳临界值分别为17和29ng/L。 即使没有心脏毒性,hs-cTnI与LVEF水平也有显著相关性。在第二次评估中,LVEF降低的患者的血清hs-cTnI水平较高(LVEF未降低组为20.43±4.93,LVEF降低组为34.47±12.04,P<0.001)。 初次评估时,5名患者(9.6%)NT-proBNP高于正常,其中2名患者(40%)出现心脏毒性。在基线NT-proBNP正常的47例患者中,3名患者(6.4%)出现心脏毒性,优势比为9.78。第二次评估时,NT-proBNP高于正常者12例(23.1%),其中出现心脏毒性4例(33.3%),NT-ProBNP正常者心脏毒性发生率为2.5%。第一次评估NT-proBNP的AUC值为0.570,第二次评估的AUC值为0.821。关于心脏生物标志物对心脏毒性的预测能力的所有数据如表3所示。 4.敏感性和特异性分析 在心脏生物标志物中,hs-cTnI显示出更高的敏感性,而NT-proBNP对心脏毒性有更高的特异性。在超声心动图参数中,基线时侧壁和下间隔SLS的敏感性最低,而第二次评估时的侧壁和间隔下SLS的特异性最高(图2和图3)。

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结论 本研究的主要目的是确定心脏生物标志物和超声心动图参数在早期检测蒽环类药物相关心脏毒性中的预测价值。

本研究表明, hs-cTnI具有良好的敏感性,可以预测蒽环类化疗药物的心脏毒性 。斑点跟踪超声心动图测量应变有一定的预测价值,但纵向和节段性应变均应评估。作为临床应用, 我们建议结合心脏生物标志物和超声心动图参数用于监测早期心肌损伤 。 

【参考文献】

 [1] Mahjoob MP, Sheikholeslami SA, Dadras M, Mansouri H, Haghi M, Naderian M, Sadeghi L, Tabary M, Khaheshi I. Prognostic Value of Cardiac Biomarkers Assessment in Combination with Myocardial 2D Strain Echocardiography for Early Detection of Anthracycline-Related Cardiac Toxicity. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets. 2020;20(1):74-83. doi: 10.2174/1871529X19666190912150942.  图文设计:三度医学 彼岸   排版编辑:三度医学 Simin  

责任编辑:三度医学 May



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关键词:
基线,水平,降低,心脏,预测

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