多种实体肿瘤的“元凶”-RET基因解读及临床新药盘点

在过去的20年中，针对肿瘤特异性分子改变的靶向研究迅速进展让肿瘤治疗进入了精准时代。精确肿瘤学已经使EGFR，ALK和ROS1突变的患者大大获益。除此之外，作为新兴靶点，RET基因在近两年打破了治疗僵局，迎来了首款靶向药物，临床数据卓越，并快速纳入治疗指南，为晚期癌症患者的生存带来了更多的选择和希望。除此之外，还有众多药物正在快马加鞭的研发中。

RET基因名片

RET并不是一个新发现的基因。正常情况下，RET信号传导在许多细胞过程中起着至关重要的作用，包括中枢神经系统，周围神经系统以及肾脏的发育。直到1980年代人们才发现，当这个基因出现异常的时候，竟然会导致癌症出现。

甲状腺癌

目前的研究发现，在甲状腺癌患者中，10％-20％的患者会出现RET基因融合，最常见的RET融合伴侣是CCDC6和NCOA4。

甲状腺髓样癌

40％至65％的甲状腺髓样癌存在RET基因突变，常见的是M918T激酶结构域突变，约占70%。

非小细胞肺癌

2012年，首次在非小细胞肺癌中发现RET融合蛋白，随后的研究表明约1％至2％的非小细胞肺癌存在RET融合，最常见的融合伴侣是KIF5B基因。

其他肿瘤

近年来，研究人员已经发现了除了甲状腺癌和肺癌，RET基因异常还普遍存在于副神经节瘤，卵巢癌，膀胱癌，结直肠癌，唾液腺，胰腺癌等常见的各类癌症中。

值得关注的是，研究发现RET表达还存在于大约40％的乳腺肿瘤中，并且已发现与雌激素受体阳性乳腺癌的内分泌治疗耐药性相关。其他癌症突变频率的具体信息大家可以看下面的图。特别提醒大家做过多基因检测的患者，可以先看看是否有这个RET基因突变或者融合，一旦存在，大家就有新希望啦！还没有检测的，Rossy建议大家选择NGS技术进行全面的检测。

RET融合：非小细胞肺癌2%，甲状腺癌10%·20%，胰腺癌＜1%，唾液腺癌＜1%，结直肠癌＜1%，卵巢癌＜1%；

RET突变：甲状腺髓样癌＞60%

FDA批准的两款RET突变靶向药

在2017年之前，针对RET突变只能通过多激酶抑制剂（例如vandetinib和cabozantinib）治疗，效果不佳。2020年，RET基因变异的治疗取得了巨大的飞跃，两款有效率超高的抑制剂获批上市，塞尔帕替尼的颅内反应率高达91%！普雷西替尼接近60%！临床数据显示，无论是否接受过治疗，目标病灶都会消退，并且疾病控制时间持久！

针对肺癌RET基因，两大新药横空出世

目前，我们在临床试验网站上查到RET共有46项临床试验，其中36项是开放性的，针对非小细胞肺癌的临床试验有17项，在这些新药的临床研究中，已经有多款新型药物已经公布了卓越的临床试验数据，非常值得振奋和期待。

01

客观缓解率75%！又一款RET抑制剂强效来袭

药品名称：RXDX-105

作用靶点：RET/BRAF

研发公司：罗氏

药物介绍：RXDX-105是Ignyta公司为解决耐药问题而开发的一种多激酶抑制剂。

临床数据：

2017 年ESMO会上公布了21例参加临床试验的RET融合患者数据，这些患者先前均未接受过针对RET融合的靶向治疗，其中13例为KIF5B-RET融合，8例非KIF5B-RET。结果显示，13例KIF5B-RET融合患者中没有肿瘤客观缓解病例，只有3例疾病稳定超过6个月。而8例非KIF5B-RET融合患者中有6例（75%）肿瘤客观缓解。

02

第二代RET抑制剂TPX-0046曙光初现

药品名称：TPX-0005

作用靶点：RET

研发公司：TurningPoint

药物介绍：TPX-0046 是第二代 RET 抑制剂，TPX-0046 的分子量 (MW) < 430，比 BLU-667 (MW 533.6) 和 LOXO-292 更紧凑，因此可克服在 BLU-667 或 LOXO-292 治疗后产生的潜在 RET 抗性突变。在一项临床前研究中，该药物对多种RET改变的细胞和患者来源的肿瘤异种移植模型具有活性。

临床数据：

2021 年 4 月 5 日，TPX-00461/2 期 SWORD-1 研究的初步临床数据显示，共有 21 名患有 RET 改变的 NSCLC 或 MTC 的患者接受了 TPX-0046治疗，在 5 名未接受过 RET TKI 的患者中，4 名显示肿瘤消退；在 9 名 TKI 预处理患者中，3 名患者肿瘤消退。