【中西合璧】评估经皮穴位电刺激联合阿片类药物治疗中重度癌症相关疼痛的镇痛效果和优势：一项随机对照试验的研究方案

上海中医药大学附属第七人民医院麻醉科  

背景

经皮穴位电刺激（TEAS），也称为针灸样经皮神经电刺激（TENS），已广泛应用于急性或慢性疼痛。然而，之前的研究并未证明 TEAS 对癌症相关的疼痛有效。强烈推荐阿片类药物用于治疗癌症相关疼痛，但阿片类药物引起的免疫抑制仍然是最棘手的药物引起的医学问题。在中国，评估 TEAS 联合阿片类药物治疗中重度癌症相关疼痛的疗效和潜在优势很重要，因为缺乏此类研究。

方法/设计

该试验是一项多中心、前瞻性随机对照临床试验。总共将来自浙江省（中国）两家医院的 160 名患者随机分为两组：TEAS 组和无穴位电刺激的假 TEAS 组。两组都将接受间隔 21 天的化疗和常规癌症疼痛治疗。将在三周内进行十五次治疗。主要结果将通过数值评定量表 (NRS) 分数的变化和基线、三周治疗和一次两周随访时的吗啡等效剂量来衡量。次要结果指标包括细胞免疫功能、生活质量评估、阿片类药物副作用评估以及安全性和合规性评估。

讨论

该试验有望阐明 TEAS 是否对癌症相关疼痛有效。这些结果证明了 TEAS 联合阿片类药物在改善免疫功能和减少阿片类药物引起的副作用方面的优势。

癌症相关疼痛总是表现为严重且顽固的疼痛，是对癌症患者生活质量最具破坏性的癌症相关事件 [1,2]。据报道，癌症患者疼痛的总体患病率 > 50%[2]。在 2014 年对 19 项研究的系统评价中，突破性癌症相关疼痛的汇总患病率为 59.2%，范围从门诊的 39.9% 到临终关怀的 80.5%[3]。2015 年发表的 Cochrane 系统评价报告称，40% 的早期或中期癌症患者和 90% 的晚期癌症患者患有中度或重度疼痛[4]。尽管几十年来世界卫生组织 (WHO) 对控制癌痛给予了更多关注，但已广泛记录了癌痛治疗不足 [5]。迄今为止，阿片类药物仍然是治疗由癌症引起的中度至重度疼痛或爆发性疼痛的金标准，并被强烈推荐用于治疗癌症疼痛[6]。然而，长期使用阿片类药物的广泛抑制免疫系统[7]通过导致T淋巴细胞的细胞凋亡[8]，抑制T淋巴细胞增殖的激活和分泌的IL-2[9,10]。阿片类药物引起的免疫抑制已成为最重要的药物引起的医学问题或阿片类药物给药的副作用[11]。此外，慢性疼痛（包括癌痛）对免疫系统也有抑制作用[12]。目前，绝大多数癌症患者同时受到癌症相关疼痛和阿片类药物诱导的免疫抑制的困扰。

鉴于针灸治疗各种疼痛的有效性，针灸已在世界范围内被接受。最近发表的一项系统评价表明，针灸可有效缓解癌症相关疼痛，尤其是恶性肿瘤相关和手术引起的疼痛  [13]  。对于癌症相关的疼痛，针灸加药物治疗比单独的常规药物治疗更有效  [14]  。经皮神经电刺激 (TENS) 已广泛应用于急性或慢性疼痛，对 67% 的不同类型疼痛有效  [15]  ，可能是治疗癌性骨痛的新方法  [16]  。然而，由于缺乏合适的随机对照试验 (RCT)，TENS 对慢性疼痛或癌痛的镇痛作用尚不清楚  [17,18]  。经皮穴位电刺激（TEAS），也称为针灸样TENS或针灸式TENS，是一种结合穴位刺激和TENS技术的新型疗法。鉴于其非侵入性的特点，TEAS 在全球范围内比针灸更受欢迎。此外，据报道，TEAS 的镇痛作用类似于针灸对妇科肿瘤患者术后手术疼痛的缓解  [19]  。先前的临床研究也证明了 TEAS 镇痛对分娩疼痛和术后疼痛患者的积极作用  [20,21,22,23]  。然而，没有直接证据表明 TEAS 对癌症相关疼痛的影响。此外，针灸和 TEAS 具有免疫调节作用  [24,25]  ，但 TEAS 联合阿片类药物是否有助于提高免疫功能并减少其他阿片类药物相关的副作用尚不清楚。需要设计严谨的大型多中心 RCT 来评估 TEAS 在治疗癌症相关疼痛方面的价值和潜在优势。

在所有组中，参与者将被允许在爆发性癌痛期间使用必要的镇痛剂，例如短效吗啡片或吗啡注射液。药物的类型、剂量和给药时间必须记录在癌痛日记中。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，批准号为 ChiCTR-TRC-13003803。

参与者招募

浙江肿瘤医院和浙江中医药大学第三附属医院将招募160名参与者。我们的研究将在互联网上以及社区和医院的海报上做广告。预期参与者将被告知与本研究相关的益处和可能的风险。参与者将被告知他们可以随时退出试验，无需说明原因。参与者将在注册前自愿提供书面知情同意书。如果潜在参与者有兴趣参与，他们将被邀请接受肿瘤学家的一系列评估。一旦获得知情同意，符合条件的参与者将被随机分为两组，采用不同的治疗方法。

纳入标准

符合条件的参与者应符合国际癌症控制联盟（UICC）制定的伴有原发性癌症疼痛的癌症诊断标准，如肺癌、食道癌、乳腺癌、胃癌和胰腺癌。患者还必须符合以下标准：(1) 18-70 岁男性或女性，预期寿命 > 2 个月；(2) 数值评定量表（NRS）评分≥ 4 或接受阿片类药物治疗；(3) Karnofsy表现状态量表(KPS)得分≥60；(4)接受间隔21天的化疗；(5) 患者有自我估计的能力（疼痛、生活质量等）；(6) 本人或其直系亲属提供书面知情同意书。

排除标准

接受其他镇痛治疗（如放射、骨水泥和神经阻滞治疗）且疼痛与癌症无关的患者将不包括在内。患有活动性脑血管疾病、呼吸抑制、严重认知障碍或精神障碍的患者不包括在内。对阿片类药物过敏的患者和局部穴位有皮肤病变的患者也将被排除在外。

道德考虑

本研究方案经浙江中医药大学第三附属医院伦理委员会批准（许可编号：ZSLL-KY-2013-016）和浙江省肿瘤医院（许可编号：zjzlyy [2014]-09-86号） ）。向参与者及其家属充分解释了本研究的目的、性质和潜在风险。所有参与者均已提供书面知情同意书以纳入本研究。

随机化和盲法

为保证分配隐藏，随机化将由独立研究人员进行。由 SPSS 统计包程序（20.0 版，SPSS，Inc.，Chicago，IL，USA）生成的随机数和处理代码将放置在密封的不透明信封中。不参与治疗或护理的研究协调员负责分配随机代码。在这项研究中，结果评估员、主管医生、数据分析师和参与者将对小组分配不知情。然而，不可能让 TEAS 治疗师失明，因为他们必须接受培训才能根据研究计划执行 TEAS。

干预措施

该研究是一项随机临床试验，将在两家医院的住院肿瘤科病房进行。参与者将被随机分配到对照组或 TEAS 组。两组均按照NCCN肿瘤学临床实践指南（2.2011版，详情见表1）进行21天间隔化疗， 并在WHO三步镇痛阶梯原则指导下进行常规癌痛治疗。TEAS 组将接受 15 个额外的 TEAS 会话，而对照组将在试验期间接受 TEAS 的假刺激。

茶组

TEAS 治疗策略由经验丰富的针灸师设计，在针灸镇痛方面拥有 > 30 年的实践经验。TEAS 将由来自针灸病房的两名拥有硕士学位的医生进行。所有招募参与者的肿瘤学家和操作 TEAS 的针灸师将一起接受培训，以确保操作相同。治疗将在随机化后开始。

该组的参与者将在三周内总共接受 15 次 TEAS 课程。TEAS 刺激将使用 HANS 穴位神经刺激器（HANS-100，华为有限公司，北京，中国）通过将方形电极贴片（3 × 3 cm）连接到穴位皮肤来进行。然后，茶刺激将被应用到LL4（合谷）和PC6（NEI关），足三里（足三里）和SP6（三殷其螯) 每天两次，每次 30 分钟，连续五天，然后休息两天。早上（09:00-11:00）刺激左侧两个穴位；下午（14:00-16:00）刺激右侧。TEAS参数设置如下：2Hz和100Hz交替频率的扩张方波电流输出（脉宽：0.6ms/0.2ms）；根据每个人的不同，8-12 mA 范围内的强度。

深茶组

假TEAS组的参与者作为对照组，还将接受21天的间隔化疗和常规癌痛治疗；这些疗法与 TEAS 组相同。试用期间将提供假TEAS疗法（设备的引线将被切断）。假TEAS操作的每一步都与没有电刺激的真正TEAS相同。

结果测量

患者将在基线时接受仔细检查，并在治疗三周后重新检查。TEAS 治疗完成后一到两周将进行随访。结果评估的详细时间点在图2中提供 。

治疗和评估时间表。将在化疗和 TEAS 刺激前一天评估基线结果；治疗阶段的结果将在完成 TEAS 或假 TEAS 会议后的第二天进行评估；后续阶段的结果将在每个时期的最后一天进行评估。× = 所有组；(×) = TEAS 组

基线评估

随机化前将进行基线评估，包括人口学特征（患者的性别、年龄、身高、体重、职业和教育水平、诊断、疾病分期和化疗方案）、疼痛、吗啡等效剂量、细胞免疫功能、和生活质量。

主要结局指标

研究中的主要结果测量是通过数值评定量表 (NRS) 分数和等效剂量的吗啡评估证明的疼痛评估。阿片类药物的剂量应根据 NCCN 肿瘤学临床实践指南（2.2011 版）和以下公式转换为吗啡等效剂量：经皮芬太尼 (25 mcg/h) ≈ 口服羟考酮 (30 mg/d) ≈ 肠胃外吗啡（20 毫克/天）≈ 口服吗啡（60 毫克/天）。

次要结果测量

次要结局指标包括：（1）细胞免疫功能：治疗前后使用Beckman Coulter FC500流式细胞仪检测所有参与者的免疫细胞亚群分布；（2）卡诺夫斯基体能状态量表（KPS）和三级EuroQol五维问卷（EQ-5D-3L）进行生活质量评估；(3) 根据 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (Version 2.2011) 进行阿片类药物副作用评估；(4) 安全性和合规性评估。

将记录试验期间发生的任何不良事件 (AE) 和严重 AE。AE 包括昏厥、剧烈疼痛、局部感染、在 TEAS 治疗期间难以忍受的刺痛以及由于阿片类药物过量服用引起的神经毒性。所有细节，如发生日期、时间、程度和与治疗相关的测量都将被记录在案。

质量控制

试验方案已根据经验丰富的针灸师和肿瘤学家的建议进行了修改。在试验之前，所有招募参与者并收集数据的研究人员都必须参加一系列培训课程。这些培训课程将确保所涉及的研究人员完全理解研究协议和标准操作程序。试用期间，我们将设立督察员，定期（每三个月一次）对经营者进行指导和监督。此外，在试验前和试验期间，将统一制作各种文件和材料，明确详细的研究计划，以及评估指标和指南。经济补偿和免费 TEAS 治疗也被认为是提高依从性的方法。http://www.medresman.org）。主要研究者和临床流行病学家将可以访问研究中的所有数据。

样本量计算

本研究的样本量是使用两个比例比较方法估计的。根据我们的初步测试，TEAS 组的平均 NRS 评分降低了 0.051，而假 TEAS 组的平均 NRS 评分增加了 0.585。组合标准偏差为 1.260。考虑了单边 5% 的显着性水平和 90% 的功效；样本量将根据以下公式计算。

n 1 = n 2 =2(你一种+你β)2σ2δ2n1=n2=2(ua+uβ)2σ2δ2

经计算，每组大约需要 67 名参与者。估计有 20% 的辍学率，总共 160 名参与者将被注册，每组 80 名初始参与者。

统计分析

本研究中的所有数据将由不知情的统计学家使用 SPSS v20.0 (SPSS, Chicago, IL, USA) 进行分析。独立样本 T 检验和卡方检验（χ 2检验）将分别用于数值变量和分类变量。当变量分布异常时，将选择非参数检验。甲P值<0.05将被认为是统计学显着性。

讨论

鉴于针灸镇痛的疗效，全世界人们越来越愿意接受针灸治疗。作为新型针灸疗法，TEAS 或类似针灸的 TENS 具有类似于针灸的镇痛效果 [19]。此外，考虑到其非侵入性特征，TEAS 变得比针灸更容易接受[26,27]。近年来，研究越来越集中在针灸对癌症相关疼痛的镇痛作用上。鉴于缺乏足够的临床证据，针灸治疗成人癌痛是否有效仍不清楚[4]。因此，需要进一步更大规模和方法学上合理的试验[17]。在这项试验中，还将通过调查癌症疼痛患者中阿片类药物引起的免疫抑制和其他副作用的变化来评估 TEAS 的治疗优势。细胞免疫功能将在肿瘤病房的常规实践中定期检测，因此研究 TEAS 的免疫调节作用是可行的。

尽管假TEAS操作的每一步都与真正的TEAS相同，除了电刺激（导线会被切断），TEAS治疗的盲法似乎是不可能的，因为患者最终知道他们是否正在接受。为提高参与者的依从性，在WHO三步镇痛阶梯原则的指导下，根据NCCN肿瘤学临床实践指南和常规癌痛治疗，所有参加本试验的患者将接受间隔21天的化疗。这个过程将提高参与者的依从性。此外，免费的 TEAS 治疗将进一步有助于降低辍学率。

简而言之，该试验的目的是确认 TEAS 是否是标准癌症疼痛治疗中度和重度癌症相关疼痛的有效辅助手段。该研究也可能证实了 TEAS 在提高免疫功能、减少阿片类药物剂量和减少阿片类药物相关副作用发生方面的优势。

王娟 翻译 审校

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