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心源性休克的药物治疗：米力农 Vs 多巴酚丁胺

2021

10/27

古麻今醉

A-

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心源性休克与高发病率和死亡率相关。

上海交通大学医学院附属瑞金医院

北部院区麻醉科

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心源性休克与高发病率和死亡率相关。虽然正性肌力支持是其主要的药物治疗策略，但在临床实践中指导正性肌力药物选择的研究较少。来自渥太华大学医学院心脏研究所的Rebecca Mathew等近期在《The New England Journal of Medicine》杂志上发表了一篇文章，比较了米力农和多巴酚丁胺在心源性休克患者中的有效性和安全性。

尽管对心源性休克的机械循环支持已经得到广泛关注，但血管升压药和正性肌力药仍然是大多数患者治疗的基石。去甲肾上腺素已成为优于肾上腺素和多巴胺的首选升压药，然而对于其他常用的正性肌力药，如米力农和多巴酚丁胺，仍缺乏比较数据。米力农是磷酸二酯酶 3 抑制剂，可增加心肌收缩力，改善舒张功能、扩张外周血管。多巴酚丁胺是一种合成的儿茶酚胺，是β 1 和β 2 受体激动剂，通过增加心输出量升高血压。这两种药物都属于正性肌力—血管扩张药（增加心肌收缩力的同时扩张血管）

重度肺动脉高压患者通常优先选择米力农，因为该药有降低肺动脉压力和改善右心室功能的作用。由于担心多巴酚丁胺对心率和心肌耗氧量的影响，对于有快速性心律失常和心肌缺血风险的患者，多巴酚丁胺的使用有所减少。然而，在缺乏可靠数据的情况下，各种药物的使用主要来自医生的偏好和相关作用机制的理论获益。因此，研究者尝试在一项随机临床试验中比较米力农和多巴酚丁胺在心源性休克患者中的疗效和安全性。

方法

这是一项随机双盲的单中心病例对照研究。患者于2017年9月1日至2020年5月17日期间从一个心脏研究所招募。纳入标准为：年龄≥18岁，入住心脏重症监护病房(ICU)，并有心源性休克，符合心血管造影和干预协会(SCAI)对心源性休克B、C、D或E期的定义。使用计算机生成的随机序列进行随机化，并根据受影响的心室（左心室或两个心室VS右心室）进行分层。参与者以1：1的比例分配给米力农或多巴酚丁胺。治疗医生、参与者、监督人员和所有研究人员都不知道分组情况。

随机分组后，参与者开始接受米力农或多巴酚丁胺输注，剂量分为1-5个阶段，对应的多巴酚丁胺浓度为2.5、5.0、7.5、10.0和大于10.0μg/kg/min，米力农浓度分别为0.125、0.250、0.375、0.500和大于0.5ug/kg/min。治疗团队根据临床判断，采用盲法按阶段调整剂量。肺动脉导管不常规使用，由治疗医生自行决定。如果在任何时候随机分配的治疗被认为不安全，则治疗医生可以知道治疗分组，向参与者透露，并使用开放标签的正性肌力药治疗。

主要观察指标为由各种原因的院内死亡、心脏骤停复苏、接受心脏移植或机械循环支持、非致死性心肌梗死、经神经科医生诊断的短暂性脑缺血发作或卒中、或开始肾脏替代治疗组成的复合终点。次要观察指标为复合终点的各个组成部分。在试验初期，主要观察指标包括在心脏ICU停留时间（7天或更长）；然而，鉴于心脏ICU住院时间长及其相对于其他综合指标的临床意义，试验指导委员会于2018年10月进行了重新评估，将心脏ICU的住院时间纳入次要观察指标。

统计分析

根据既往的荟萃分析，多巴酚丁胺组复合终点的合并发生率约为55%。在一项急性失代偿性心力衰竭患者的观察性研究中发现，使用米力农可以降低死亡和心律失常的发生率。基于此，研究者假设米力农组主要结局事件的发生率将比多巴酚丁胺组低20个百分点。Power =80%，α=0.05，双侧检验，经计算样本量共需192例。

根据意向治疗原则进行分析。采用未经调整的卡方检验，比较治疗组的主要复合结果，并计算相应的相对风险和95%置信区间。在适用的情况下，还对主要复合结果及各组成成分进行了比例风险分析，并使用Fine–Gray法来解释各组成部分的竞争死亡风险。对于多次测量的变量，使用重复测量的混合模型（对于连续变量）或累积逻辑回归模型（对于等级资料）来检验正性肌力扩血管药与结果之间的关联性。

采用未经调整的卡方检验进行先验敏感性分析。由于有创机械通气、既往心肌梗死、既往经皮冠状动脉介入治疗和随机分组前使用血管升压药等这些基线特征具有潜在的临床重要性和组间不平衡性，研究者对其进行了事后敏感性分析。此外，还根据年龄、性别、受影响的心室、心室功能不全的原因、左心室功能不全的严重程度、基线肾功能不全的严重程度以及随机分组时使用的血管升压药，评估了预先指定亚组治疗效果的一致性。

所有报道的P值均为双侧，P值小于0.05为提示有统计学意义。分析采用SAS软件，9.4版进行。多次比较未调整置信区间的宽度。

结果

共对319例患者进行了资格筛选，最终纳入192例（每组96例）。两组基线特征相似，见表1。

主要结果

米力农组有47人（49%）发生主要复合终点事件，多巴酚丁胺组有52人（54%）（相对风险0.90；95%置信区间[CI]0.69-1.19；P=0.47），两组无显著差异（见表2）。没有证据表明预先指定亚组的治疗效果存在异质性，这些亚组包括性别、年龄、受影响的心室、左心室功能不全的原因或严重程度、基线肾功能不全的严重程度或同时使用血管升压药（Fig.1）。时间-事件分析也未显示米力农组和多巴酚丁胺组在主要复合结果方面没有显著差异（风险比，0.91；95%CI，0.61-1.34）(Fig. 2A)。在包括主要复合结果的所有组成部分加上心脏ICU住院时间（7天或更长）（相对风险为0.86；95%CI，0.72-1.04)的敏感性分析中，两组无统计学差异。调整不平衡基线特征（相对风险为1.00；95%CI，0.78-1.28）后的额外敏感性分析亦无显著差异。

次要结果

表2总结了主要结果的各个组成部分。米力农组35名（37%）患者与多巴酚丁胺组41名患者（43%）在住院期间死亡（相对风险，0.85；95%CI，0.60-1.21）。时间-事件分析同样显示两组之间在主要结果的各个组成部分没有显著差异，包括住院死亡（Fig. 2B）。心脏骤停复苏的发生率（米力农组7%，多巴酚丁胺组9%；危险比，0.78；95%CI，0.29-2.07）、接受机械循环支持（分别为12%和15%；风险比，0.78；95%CI，0.36-0.1.71），由神经科医生诊断的短暂性脑缺血发作或卒中（分别为1%和2%；风险比，0.50；95%CI，0.05-0.50）以及开始肾脏替代治疗（分别为22%和17%；风险比，1.39；95%CI，0.73-2.67）两组均无显著差异。没有患者接受心脏移植，米力农组有一例发生了非致死性心肌梗死。由于很少使用肺动脉导管，故未分析心脏指数、肺毛细血管楔压和全身血管阻力的变化。

两组在药物治疗持续时间、总住院天数、ICU住院时间方面均无统计学差异。药物治疗后有创或无创机械通气的例数、通气时间及需要干预的心律失常的例数均无统计学差异。两组急性肾损伤的发生率均很高。

总而言之，两组在心率、平均动脉压、血管活性药-正性肌力药物评分、血清乳酸水平、血清肌酐水平或每小时尿量方面均无显著差异（Fig 3）。最后，在次要的安全性结果方面也没有显著差异，包括房性或室性心律失常、持续低血压、增加血管活性药物的剂量或加用新的升压药。

讨论

该研究试图比较米力农和多巴酚丁胺在心源性休克患者中的疗效和安全性。和假设相反，没有发现米力农和多巴酚丁胺相比在主要复合终点和次要终点方面有明显优势。此外，也没有发现在安全结局或复苏的替代指标，包括心率、血压和血清乳酸水平有任何显著的组间差异。两组不良临床结局的发生率包括住院死亡都很高。

指导心源性休克患者正性肌力药物选择的数据非常有限。急性病患者脓毒症发生率II（SOAP II）试验评估了多巴胺与去甲肾上腺素治疗休克患者的情况，其中包括280例心源性休克患者亚组，结果显示不同治疗策略之间的死亡率没有显著差异。既往比较米力农和多巴酚丁胺的研究，包括一项涉及36名等待心脏移植但不限于心源性休克的患者的单一随机试验以及两项观察性研究，均显示住院死亡率没有差异。因此，尽管正性肌力药物是心源性休克患者治疗的基础，但该研究解决了在管理这种疾病方面的一个重要知识缺口。

一些研究表明，在慢性心力衰竭的患者中，使用正性肌力药物会增加死亡风险。然而，这种关联尚未在心源性休克患者中建立。在一项基于心源性休克患者的倾向分析中发现，单独使用血管升压药（肾上腺素、去甲肾上腺素或多巴胺）比联合使用强心扩血管药物（多巴酚丁胺、左西孟旦，或磷酸二酯酶3抑制剂）的30天死亡率更高。过度的血管收缩会增加左心室后负荷，这在理论上可以被强心扩血管药物的血管舒张作用所抵消。正性肌力药和安慰剂在心源性休克患者中的随机比较是不可行的。然而，正在进行的关于临时机械循环支持的研究可以为评估正性肌力药物治疗的必要性提供机会。

该试验旨在追求实用性，纳入了广泛处于需使用正性肌力药物治疗的休克患者。纳入标准主要基于临床评估，以最大限度地提高结果的可推广性。相比之下，以往试验中使用的心源性休克的定义主要基于血流动力学测量，尽管目前的指南建议选择性使用肺动脉导管和临床实际的判断。在该试验中，少数患者在开始时使用了肺动脉导管进行血流动力学评估。尽管如此，仍有40%的患者在住院期间死亡——这一比例与之前使用血流动力学标准的研究相似。为了强调向心源性休克的临床诊断转变，并标准化试验之间的比较，SCAI最近发布了一个心源性休克的分类系统。根据该分类系统，该试验中大多数患者均为C级或D级（“经典”或“恶化”的心源性休克）。未来的研究集中于早期干预（即B类或“开始”心源性休克的患者），可能会找到能够改变心源性休克自然史的治疗方法——这是在低灌注和内脏器官功能障碍发生后难以实现的目标。

该试验有一定的局限性。首先，只评估了住院治疗结果。虽然这确保了可供分析的完整数据，但可能在住院治疗之外存在结果差异，如在SHOCK研究中存在的差异。第二，剂量调整是基于医生的评估，而不是基于生化或血流动力学测量的标准化方案。虽然这种方法反映了临床实践，但它允许在治疗组之间出现剂量调整和复苏的潜在差异。此外，该试验的招募来自一个中心，这可能会限制其推广。最后，该研究的效能计算是基于对较大治疗效果的预期。因此，该试验不足以检测到较小的效果，这反映在主要结果的宽置信区间上，即米力农比多巴酚丁胺的风险低31%或高19%的风险是一致的。因此，该试验对于比较主要结果各组成部分的能力甚至更小。

总之，该研究并没有发现米力农和多巴酚丁胺对心源性休克患者的主要复合终点和次要终点方面存在显著差异。

述评

休克是麻醉科医生围术期经常需要面对的问题之一，其中心源性休克是休克的重要类型。除了急性心梗亟需血运重建及心脏机械辅助装置（如主动脉球囊反搏）外，药物治疗仍是麻醉医师治疗心源性休克的基础手段。正性肌力药通过增加心排血量改善血流动力学，维持外周器官组织灌注。磷酸二酯酶3抑制剂和β受体激动剂是现今最常用的两类正性肌力药，麻醉医师具体选用何种药物往往依据自身临床经验、对药理机制的理解和所处医院的药物条件，关于哪种药物更优的循证依据还很缺乏。

本次推送内容是一项单中心的RCT研究，目的是比较两种代表药物米力农和多巴酚丁胺用于治疗心源性休克时的疗效差别。尽管研究者最初假设米力农优于多巴酚丁胺（米力农组主要结局事件的发生率将比多巴酚丁胺组低20个百分点），但最终结果是米力农和多巴酚丁胺对心源性休克患者疗效没有差别（主要复合终点和次要终点方面皆无显著差异）。

尽管研究得到的结论是两药疗效无差别，并不代表临床治疗时药物选择亦可以完全没有倾向性。麻醉医师的围术期治疗往往强调个体化。米力农有降低肺动脉压力和改善右心室功能的作用，对于重度肺动脉高压、右心功能欠佳的患者通常可以优先选择。而多巴酚丁胺会增加心率和心肌耗氧量，对于已存在或有快速性心律失常和心肌缺血风险的患者，通常不是理想的选择。

同为心源性休克患者，前后负荷及心肌收缩力各方面也可能存在较大差异。麻醉医师对于血流动力学不稳定的治疗，常常会合并考虑容量治疗、麻醉药物的作用、升压药的互相作用以及患者围术期特殊的病理生理状态等。个体化的精准治疗有赖于血流动力学的严密监测。无论从治疗理念还是临床实践而言，高级血流动力学监测对此类患者还是必不可缺的。尽管对于肺动脉导管是否能改善患者最终结局存在争议，但是目前各种微创甚至无创的高级血流动力学监测设备已在临床广泛应用，其监测精度也日益提高。研究者也指出本研究中只有少数患者在开始时使用了肺动脉导管进行血流动力学评估，研究结果没有显示患者血流动力学的特征，而且药物剂量调整是基于医生的评估以程序化的方法实现，而不是基于血流动力学测量的标准化方案。这些局限都限制了该研究的结论对于临床实践的指导意义。

仇建华、蓝海珍等编译

董榕审校

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