药物性结石治疗如何考量?

2021
11/15

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医学镜界
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       尿结石形成与药物的使用也有关系。药物和其代谢物可能是成石的因子,或药物促进某些不利的改变导致代谢性结石的形成。皮质甾类能够增加肠道钙吸收,导致高钙尿症。高钙尿症也见于含铝抗酸药(结合磷酸盐)的摄入,袢利尿剂及维生素D。化疗药导致细胞裂解,产生尿酸结石。诸如秋水仙素,丙磺舒等排尿酸剂也造成高尿酸尿。含氨苯蝶啶的抗高血压药Dyazide与氨苯蝶啶结石有关。药物可以通过两种方式引起结石形成。①是增加体内某些成石物质的排泄率;②是药物本身或其代谢产物直接在尿路中沉淀,但这种药物性结石非常少见。

   药物性结石可分为两类 

一、含药物成分结石

1.蛋白酶抑制剂:蛋白酶抑制剂可有效治疗HIV感染,目前已知的能够引发泌尿系结石的蛋白酶抑制剂包括茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、安泼那韦、利托那韦及阿扎那韦。茚地那韦结石是近年来最常见的药物性结石,用药过程中的发生率为3%-22%。

2.氨苯蝶啶:氨苯蝶啶是一种临床常用的保钾利尿剂。在茚地那韦治疗HIV感染之前,氨苯蝶啶结石是最常见的药物性结石,以往报道该结石占泌尿系结石的0.4%。

3.磺胺类药物:磺胺类药物磺胺嘧啶、复方磺胺甲恶唑和柳氮磺砒啶能够引发泌尿系结石。

4.头孢曲松钠:头孢曲松钠是一种三代头孢菌素,头孢曲松钠结石易发生于儿童,两项前瞻性调查发现该结石在儿童的发生率分别为7.8%和1.4%。

5.硅酸盐:动物硅酸盐结石相对常见,人的硅酸盐结石则非常罕见,其主要成分以抗酸剂三硅酸镁多见。近年发现含硅的牛奶增稠剂可导致婴幼儿硅酸盐结石的形成,治疗莱姆病的绒毛钩藤(猫爪草)也可引起该类结石。

6.麻黄素和愈创甘油醚:麻黄素和愈创甘油醚是植物成分提取药,麻黄素常被用作兴奋剂、感冒药和麻醉升压药,愈创甘油醚常用于祛痰、治疗哮喘。

7.抗癫痫药:苯妥英是一种抗癫痫药物。该结石成分是苯妥英代谢物5-(对苯羟基)-5-苯基乙内酰脲和蛋白基质。非尔氨脂也是一种可引发结石的抗癫痫药物。

8.奈呋胺草酸酯:奈呋胺草酸酯是一种治疗缺血性脑血管和外周血管疾病的药物,200mg该药中含有38mg草酸成分。

二、药物代谢效应结石

1.钙补充剂和维生素D由于大部分泌尿系结石属含钙结石,过去通常认为结石患者需要限制含钙的摄入。目前研究结果表明限制钙饮食反而增加结石的发生风险,较高水平的含钙饮食能降低结石的发生风险。多项研究认为钙补充剂既不增加也不降低结石的发生风险。
2.维生素C维生素C是人体必需的微量营养素,人体不能合成维生素C,需要体外摄取,膳食推荐标准是60mg/d。由于维生素C在体内代谢为草酸,过去认为补充维生素C可能会增加草酸钙成石风险。目前有关维生素C的补充与尿液草酸排泄和pH的关系仍存在争议。
3.碳酸酐酶抑制剂:乙酰唑胺、托吡酯、唑尼沙胺均属碳酸酐酶抑制剂,临床上用于治疗青光眼和顽固性癫痫等。碳酸酐酶抑制剂能抑制肾小管碳酸氢盐的重吸收和氢离子的分泌,从而继发性增加构橼酸的重吸收,因此该药治疗患者的尿液pH通常较高,而枸橼酸盐较低,这就易于诱发磷酸钙类结石。

4.呋塞米:呋塞米是一种强力袢利尿剂,可导致尿钙升高,早产婴儿在长期使用呋塞米治疗后会发生肾钙质沉着和肾结石。药物剂量、尿钙浓度、草酸浓度、尿酸浓度以及婴儿体质量是肾钙质沉着的主要风险因素。呋塞米引发结石的成分可以是草酸钙、磷酸钙或二者混合。
5.缓泻药:缓泻药是临床治疗便秘的一类药物。临床研究结果表明长期使用缓泻药可引发一种尿酸类结石。该类结石的发生机制主要是长期使用缓泻药可导致肠道水分和电解质丢失,体内发生缺水和细胞酸中毒,继而尿量减少和pH明显降低

6.草酸杆菌敏感性抗生素:草酸杆菌是寄生于人体结肠、以草酸为唯一能源的共生菌,能降解肠道中的草酸和减少草酸的吸收。近年来,草酸杆菌在结石病发病机制中的作用和潜在的应用前景日益受到关注。研究结果表明草酸杆菌能够显著降低尿液中的草酸水平以及草酸钙结石患者的复发风险。

7.别嘌呤醇:别嘌呤醇是一种黄嘌呤脱氢酶抑制剂,能限制次黄嘌呤向尿酸转化,减少尿酸的合成,但该过程中次黄嘌呤和中间物黄嘌呤的浓度也会增加,导致后两者的尿液浓度升高。因黄嘌呤较次黄嘌呤的溶解度低,尿液中黄嘌呤过饱和后就可能形成结石。

    临床上长期服用糖皮质激素可使骨质脱钙,导致高钙尿;每日补充维生素C超过500mg时,尿中草酸含量随之增高,每日应用维生素C >2g时,可能会诱发草酸钙结石形成;长期过量服用维生素D或鱼肝油可致125-双羟维生素D3过量合成,进而促使肠道大量吸收钙,最终可能引发肾结石或肾钙化;有些磺胺类药物易在酸性尿中形成难溶性乙酰化合物结晶,或本身就可直接形成磺胺结石。

用于治疗免疫缺陷病毒感染的抗逆转录病毒药导致结石形成已经被描述,特别是印地那韦。这些结石相当柔软,可以通过内镜或冲击波碎石的方法处理。处理印地那韦结石的困难在于诊断,因为它在腹平片甚至CT上可能不显影。对于不能自行排出的结石,必须采用水化疗法或者内镜技术。X线上显影的结石可以通过冲击波碎石的方法清理。短期意义上来说,如果养成多饮水的习惯,患者可以服用印地那韦。而一些患者需要停止服用这种抗逆转录病毒药,改服其他的药物。茚地那韦的药物晶体在ph <5.5 时容易溶解,所以酸化尿液可能对结石治疗有帮助,但临床上长期达到值低于5.5 酸化尿液十分困难,因此水化尿液更为重要。防止药物晶体析出最好的方法是充分饮水,特别是服药后个小时内,保证每日尿量在1500ml以上。对并发有结石的患者,通过增加饮水量或静脉输液,使每日进水量达到3000ml 以上,必要时短期中断治疗 1-3天,并辅以镇痛对症处理,大多数结石多能自行排出。虽低枸橼酸尿可能会促进结石形成,但由于口服枸橼酸制剂可以碱化尿液,增加茚地那韦药物晶体的析出,因此枸橼酸制剂多不用于本症的治疗。由于纯药物结石多呈凝胶状,所以一些常规的侵袭性操作治疗如输尿管镜及输尿管套蓝取石疗效多不甚理想。纯药物结石多可透 X线,对于没有超定位系统的eswl 碎石机治疗也十分困难。若患者持续存在梗阻,或不全梗阻伴有严重的临床症状,可逆行输尿管插管,输尿管内置双管,配合水化和暂时中断茚地那韦治疗,大多数结石可自行排出。

氨苯蝶啶(一种保钾利尿药)可能会在尿路中形成结晶,因而需要清除。由于上述原因,不建议将氨苯蝶啶作为治疗高钙尿症的噻嗪类代用药。碳酸酐酶抑制剂可能与含钙结石的形成有关,特别是磷酸钙结石。从这种意义上来说,这种药物的使用会产生一种慢性血管内酸中毒,这样就会导致远端肾小管的酸中毒,表现为高氯酸中毒、高尿pH、尿中拘椽酸盐过低和高尿钙。可以用拘椽酸钠代替的方法或者停用这种药物来治疗上述情况。托吡酯,一种相对新型的抗癫痈药,给顽固性癫痈的治疗带来显著的希望。不幸的是,它有类似于碳酸配酶抑制剂的作用,导致尿结石的形成。据报道这种情况的发生率接近5%。

       引发肾结石的抗微生物药物有青霉素类的阿莫西林、氨苄西林,头孢类的头孢曲松,喹诺酮类的环丙沙星、诺氟沙星,磺胺类的复方磺胺二甲嘧啶、磺胺嘧啶,硝基呋喃类的呋喃妥因等。导致结石形成的主要原因是尿排出量减少、用药剂量过大、尿液pH值或高(青霉素类、头孢类)或低(喹诺酮类、磺胺类)等因素。磺胺类药物引发肾结石的病例也有报道。抗微生物类药物主要是易形成不溶性的药物结晶,医师就应考虑在用此类药时,要避免与含钙制剂等合用,同时应考虑尿液pH值,采取碱化或酸化尿液措施,避免药物结晶形成。对某些利尿药物及抗痛风药物升高血尿酸的不良反应,则应避免长期或大剂量应用,并经常检查血、尿中各项相关指标,及时调整用药。总之,各类药物形成肾结石的原因均比较复杂,与个体差异甚至饮食习惯都不无关系,医师、药师应根据具体情况综合分析,合理用药。采取个体化的预防治疗方案,包括水化疗法,饮食疗法,从而有效地预防药源性肾结石,以及其他各类结石的发生。治疗的原则是大量饮水及停用相关性药物,个性化治疗。

 硅酸盐结石发生于沙地饲养的家牛,但在人类及其少见,仅见于服用大量含硅酸盐抗酸药的患者。硅元素普遍存在,来自食物如蔬菜、谷物、海产品及饮用水。三硅酸镁(magnesiumtrisilicate)是一种治疗胃食管反流疾病的药物。尽管饮食中的硅酸盐容易经尿液排泄,但是如果过量摄人三硅酸镁则能引起硅酸盐结石形成。Farrer和Rajfer报告,复发硅酸盐结石见于习惯利用三硅酸镁作为抗酸药的患者。硅酸盐结石几乎不透x线,可以采用体外冲击波碎石治疗。如果停用三硅酸镁,则保证能够预防结石复发。正常尿硅酸盐排泄量少于10 mg/day,但服用三硅酸镁的患者达到500 mg/day。三硅酸盐可由胃酸转化为二氧化硅。硅酸盐结石射线可透,但具有钉状外观。治疗是停止与硅酸盐有关的治疗。大量服用诸如麻黄碱或愈创甘油醚等OTC咳嗽药的个体具有发生这些药物代谢派生的结石的风险(Assimos, 1999)。很多此类患者具有药物和酒精依赖性及很重服药过量的倾向。这种结石在常规X线摄影下是透射线。

泻药与尿酸铵结石的形成的关,尿酸铵结石常见于持续腹泻的患者,也与滥用泻药明显有关。这些结石形成时,尿铵和尿尿酸两者都必须是过饱和的。铵是由近曲小管分泌,作为排出固定酸的一种方式。过量铵离子形成见于饥饿、脱水、摄取酸性食物及毒素等。尿酸溶解度取决于尿pHpH低于尿酸pKa时,尿酸处于未解离状态;当pH升高时,单氢(monohydrogen)尿酸形式的比例将增加。大多数人的尿中,该离子以尿酸钠形式存在,但是如果该离子过量存在,其也可与铵结合。慢性腹泻患者常常有低尿量和酸性尿。对尿酸铵结石患者研究发现,尿中尿酸铵明显过饱和。尿酸铵结石属于透X线结石。尽管常与纯尿酸结石混淆,但在碱化尿液时,尿酸铵结石不能溶解。Dick等研究发现,停用泻药可以纠正尿液异常,其中1例患者,在大量饮水及停用泻药18个月后,112mm的结石消失。在无肠道疾病及尿路感染的尿酸铵结石患者,应该怀疑滥用泻药。 

 近几年有国内外报道,碳酸酐酶抑制剂醋氮酰胺、醋甲唑胺、双氯非那胺等均可引发肾结石和肾钙质沉着症,用药者发病率约在10%左右。该类药引起肾结石的主要原因可能是由于直接作用于肾小管上皮细胞的碳酸酐酶并抑制了它的活性,使H+产生减少,H+Na+交换减少,而K+Na+交换相应增加,降低了尿中枸橼酸盐等有机盐排出,使Ca+容易析出,尿液碱化,结石易形成。预防措施包括大量饮水、限钠及口服枸橼酸盐制剂。此外,长期口服托吡酯的患者需要进行骨密度测定,以早期发现继发于酸缓冲的骨钙丢失。  唑尼沙胺(zonisamide)是一种抗癫口药物,属于磺胺类药物,同时也有弱的碳酸酐酶活性。最初研究发现,4%的患者发生肾结石。Kubota等发现服用唑尼沙胺的患者出现碱性尿、高钙尿和磷酸钙结石。所有患者中,停用唑尼沙胺并给予相应治疗,泌尿系结石可被溶解。

最后,很多作者已经描述过服用含有麻黄碱药物的患者会形成结石。这些结石在X线片上可能不显影,但可能会在平扫CT上显影。麻黄碱结石已经用各种方法治疗过,包括冲击波碎石术、内镜技术和碱化治疗的方法。由于这种药物有滥用的危险,因此很难选择有效的方法预防结石的形成。

     药物相关结石均是医源性结石,患者均有相关药物用药史,临床医生在问诊时应重视患者的用药史。药物相关结石形成的危险因素既与药物本身特性有关,如药物或其代谢产物溶解性差、药物剂量高、治疗时间长;也与患者的身体情况有关,如患者尿量少、尿pH异常、尿液代谢成石盐异常、既往结石病史等。临床医生在使用这些药物治疗患者时,需将药物和患者相关的成石危险因素结合考虑。含药物或其代谢产物的结石的影像学检查表现较为特殊,X线下多不显影,需行CT、B超、IVU等检查来判断,但确诊需借助红外光谱结石成分分析等方法。药物相关结石需以预防为主,其治疗方法包括停用或减量相关药物治疗、水化、调节尿pH等保守治疗以及手术治疗,具体方法应视药物相关结石具体情况而定。

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关键词:
结石,药物,治疗,形成,患者

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