你还记得磺胺甲恶唑？它可以诱发尿石症？

BMC Urol. 2021; 21: 133

Published online 2021 Sep 17. doi: 10.1186/s12894-021-00894-

PMCID: PMC84478

PMID: 3453509

9005.Sulfamethoxazole-induced sulfamethoxazole urolithiasis: a case report

Megan M. Roedel,1 Stephen Y. Nakada,2,3 and Kristina L. Penniston2

磺胺甲恶唑商品名叫做新诺明，属于磺胺类抗生素。作为抗菌素，其抗菌普广、抗菌作用强。对葡萄球菌、大肠杆菌特别有效。主要用于治疗家庭内霍乱的抗感染药，也可以用于尿路感染、呼吸道感染、肠道感染、杀霉菌素感染、小儿急性中耳炎、流脑的预防等。磺胺药主要用于治疗急慢性尿路感染，也可用于脑膜炎的预防，及流感杆菌所致的急性中耳炎等。该品能阻断细菌生长，对葡萄球菌、大肠杆菌作用特别强，治疗泌尿道感染以及家庭的霍乱效果非常好。

Abstract

背景 药物诱发的尿石症分为两类：药物本身诱发的和药物代谢诱发的。某些抗微生物药物当长时间大剂量服用时，如磺胺类药物，会导致含有药物或代谢物的结石。甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑是磺胺家族的一员，是引起药物性结石的罕见原因。已知结石病患者发生磺胺类尿石症的病例很少报道。 

案例展示   

我们报告一例患者有复发性草酸钙肾结石病史，2 次输尿管镜手术，在接受 4 个月的高剂量磺胺甲恶唑治疗后，其原有的 6 毫米肾下极结石的大小增加了四倍以上， 形成了 4 厘米的肾鹿角型结石。输尿管镜激光碎石术和碎片取出后，结石分析发现主要由 N4-乙酰磺胺甲恶唑（磺胺甲恶唑的代谢物）组成。 

结论 

由磺胺甲恶唑或其代谢物组成的结石很少见，但在处方这种抗生素时应考虑到已知的相关风险因素。本病例报告说明了需要考虑的其他风险因素，包括可能作为磺胺甲恶唑沉积病灶的预先存在的尿路结石，并回顾了治疗和预防方法。关键词：药物性尿石症，甲氧苄啶-磺胺甲恶唑，病例报告

Background

   药物性肾结石占所有尿路结石的 2% [1]。通常，这些药物属于以下两类之一：(1) 肾脏排泄量高且在尿液中难溶的药物；(2) 诱导有利于尿石形成的代谢物变化的药物。第一类药物或其代谢物被确定为结石成分，而第二类药物会导致形成含钙和/或尿酸的结石。可致含药物性结石类别的药物主要包括抗高血压利尿剂氨苯蝶啶和非甾体镇痛药格拉非宁，由于它们导致结石的可能性，现在临床使用频率较低；其他药物因其有一定的治疗效果而继续使用——包括茚地那韦和其他用于治疗 HIV 的蛋白酶抑制剂 [1]。含钙的代谢诱发性结石可由过量补充钙和维生素 D 引起的高钙尿症所引起。其他改变代谢的药物，例如碳酸酐酶抑制剂（例如乙酰唑胺、托吡酯），会通过显着降低尿柠檬酸盐排泄来促进草酸钙和磷酸钙结石的形成。因为它们显着提高尿液 pH 值，特别是增加了磷酸钙结石的风险。含有尿酸的代谢性结石可由滥用泻药或用于治疗痛风的促尿酸排泄剂（如苯溴马隆）诱发[1]。

     几种抗菌药物与尿路结石有关 [1, 2]。有些通过改变肠道微生物组及其降解草酸盐的能力发挥作用 [3]，导致高草酸尿症和草酸钙结石的形成。其他药物，尤其是长时间大剂量服用时，会形成含有药物本身或其代谢物的尿结晶和结石；其中包括环丙沙星、头孢曲松和磺胺类药物 [1]。甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑 (TMP-SMX) 是一种磺胺类抗生素组合，用于治疗多种常见感染，包括影响泌尿道、呼吸系统和胃肠道的感染。它还用于治疗和预防卡氏肺囊虫和诺卡氏菌的机会性感染 [4]。虽然众所周知，第一代磺胺类药物会引起药物诱发的尿石症，但较新的磺胺类药物导致结石的作用并不明显，TMP-SMX 更不常见 [1]。已知结石病患者发生磺胺类尿石症的病例很少报道。在这里，我们介绍了一个已知肾结石患者的病例，该患者随后接受了长期大剂量 TMP-SMX 治疗诺卡氏菌肺炎。经过 4 个月的 TMP-SMX 治疗后，患者已知的肾结石大小增加了四倍多，形成了 4 厘米的鹿角结石，并伴有阻塞性输尿管结石。从手术取石过程中获得的碎片后，进行成分分析主要是 N4-乙酰基-磺胺甲恶唑。

Case presentation

  患者 64 岁,女性，患有胃食管反流病、哮喘（使用吸入性类固醇而非全身性类固醇治疗）、肥胖和 II 型糖尿病（使用二甲双胍缓释剂 500 mg 和格列吡嗪 5 mg 每天两次治疗）。结石发作的特点是出现恶心、呕吐、腹泻和左下腹痛急诊。在等待计算机断层扫描 (CT) 期间，她突然发热和心动过速。实验室检测结果显示，白细胞计数为 20,000 K/uL，乳酸为 2.2 mmol/L，肌酐为 1.98 mg/dL（基线 1.06），尿液分析显示并发感染。CT 扫描显示 1 厘米阻塞性输尿管近端结石。她被诊断出患有败血症和急性肾损伤，并入院接受减压和抗生素治疗；3天后出院。原定立即进行左输尿管镜检查 (URS)，但由于 COVID-19 大流行而推迟。最终，在就诊后 2 个月，她接受了左侧 URS 的激光碎石术 (LL)。结石成分未知。24 小时尿液收集显示草酸盐高，柠檬酸低；其他风险参数在正常范围内。在多学科结石预防诊所针对这些风险因素启动了医疗管理。进一步评估显示肾结石（姐妹）阳性家族史、既往抗坏血酸补充史、钙摄入量极低，以及高度怀疑抗生素引起的生态失调。减少尿草酸盐的方案是：（1）不再补充抗坏血酸，以防止草酸盐生物合成过多；(2) 每餐搭配含钙食物或饮料，以降低膳食草酸盐的生物利用度，从而减少其尿液排泄；(3) 增加从水果和蔬菜中摄取益生元，以促进草酸盐降解益生菌（细菌）在消化道中的定殖和增殖。提高尿液柠檬酸盐的方案是增加水果和蔬菜的摄入量，因为它们提供碳酸氢盐前体，减少肾脏对柠檬酸盐的重吸收，从而增加其排泄。三个月后，在随访中发现她有一个 8 毫米的左侧肾结石，该结石在 2 周内通过 URS 与去除。此后不久，她因持续数月恶化的咳痰，并被发现患有诺卡菌肺炎，CT 扫描显示肺结节。随后她开始了为期六个月的每日两次 TMP-SMX 2DS 和头孢泊肟 200 毫克的疗程。在开始抗生素治疗之前，非对比 CT 扫描显示左下肾极有一个新的 6 毫米非阻塞性结石。三个月后（开始 TMP-SMX 后 2 个月）的重复 CT 扫描显示肾结石间隔生长至 9 毫米；计划用 URS 进行干预。但在此期间，患者出现症状并接受紧急治疗。实验室检测结果显示，肌酐为 1.58 mg/dL 和血尿，但没有感染。她的疼痛得到控制，出院。然后开始 TMP-SMX 治疗4 个月后， CT检查 显示，左肾盂有一鹿角形结石，最大 4 厘米（图 1）和左下输尿管中的阻塞性结石团块，最大 7 毫米，轻度肾积水。在 2 天内，患者接受了肾盂左侧 URS 。在手术过程中，通过取石篮取出结石块，并送去分析；结果表明 80% N4-乙酰磺胺甲恶唑，其余成分为草酸钙（12% 一水合物和 5% 二水合物）和 3% 磷酸钙磷灰石（在俄克拉荷马城的 Dianon Systems 通过傅里叶变换红外光谱评估成分）。所分析的碎片的来源，无论是来自较大的肾盂结石，还是来自输尿管结石块，都没有记录，因此是未知的。之后，患者排出了多个琥珀色的结石碎片（图 2）。

Fig. 1

非对比 CT 腹部轴向（a）、矢状（b）和冠状（c）的左肾盂结石（红色箭头）的 X 线图像。成像显示这块石头的密度为 194.46 CT值.

Fig. 2

   输尿管镜检查后,患者通过并收集的锯齿状琥珀色结石碎片,患者继续完成了 6 个月的抗生素治疗，CT 上看到的肺结节消退，呼吸状态改善至基线。因此停用 TMP-SMX 和头孢泊肟。几个月后的复查 CT 显示 URS 后碎片清除，双侧没有新的尿石症， 继续随访结石，没有再现。

Discussion and conclusions

磺胺甲恶唑是磺胺家族的成员，这是一组通过口服或肠胃外给药的短效抗生素。它们很容易全身吸收，在肝脏中部分乙酰化，并通过肾脏消除 [4, 5]。1930 年代后期开发的第一代磺胺类药物具有低尿溶解度，并且已知会引起药物诱导的结晶尿，从而导致急性肾损伤或梗阻性尿石症 [5]。此后开发了具有更高尿溶解度的磺胺类药物，磺胺类结晶尿已成为罕见的现象。根据 Albala 等人的一项研究，磺胺类结石占所分析的所有结石的不到 1% [2]。磺胺甲恶唑及其代谢物 N4-乙酰磺胺甲恶唑具有特别低的成石性，这是由于晶体的 losangic 形状，不容易保留在肾脏中 [1]。除了近年来，TMP-SMX 已被用于 HIV 相关感染的长期预防性治疗，随着时间的推移，很少有关于 N4-乙酰磺胺甲恶唑引起的尿石症的报道[6]。根据 Barnes 和 Kawaichi 的说法，磺胺类药物在尿液中沉淀的最重要因素包括尿液中药物的浓度、乙酰化程度、尿潴留、尿液 pH 值和尿液温度 [7]。本例患者因诺卡氏菌肺炎而接受高剂量 TMP-SMX 的长期治疗，这可能导致高尿药浓度。她的 II 型糖尿病病史和相关的胰岛素抵抗可能导致基线时尿液 pH 值偏酸性 [8]。她的尿液 pH 值也从开始使用抗生素前的 6.5 变为出现症状时的 5.5。此外，使用抗生素前的左肾下方 6 mm 结石（可能是草酸钙）可能是磺胺甲恶唑晶体沉积的病灶。目前尚不清楚是否如此，因为该结石以碎片形式提交进行分析，没有可辨别的核心。   患者在开始 TMP-SMX 时有已知的肾结石，这是一个相对罕见的发现。阿尔巴拉等人确定了 40 名发生磺胺结石的人，其中 4 人有尿路结石病史；Siegel 描述了一名患者在接受 2 周 TMP-SMX 治疗前列腺炎期间出现少尿，发现双侧输尿管结石阻塞；分析显示一侧为纯 N4-乙酰磺胺甲恶唑结石，对侧为草酸钙结石。然而，与我们的患者不同，他没有肾结石病史。在介绍之前，他的结石的存在是未知的。自 1940 年代以来，磺胺类结晶尿和尿石症的治疗和预防没有显着变化，由于病例很少，因此没有建立标准方案。主要治疗方法包括尽可能停用磺胺药、利尿和碱化尿液，因为磺胺药在碱性 pH 值下具有更大的溶解度。预防技术包括在有替代治疗的情况下避免使用磺胺类药物，鼓励患者在服用磺胺类药物时增加液体摄入量，以及用碳酸氢钠或其他碱碱化尿液 [1, 2, 5]。在选择长期使用磺胺类药物时，应考虑已知肾结石或其他异物（如留置导管）的存在，因为这些可能是此类患者避免使用此类抗生素的原因。  由磺胺甲恶唑或其代谢物组成的结石很少见，因为它们不容易在尿液中沉淀。尿液中药物浓度高、尿潴留和尿液 pH 值低等因素会增加这种风险。我们报告的结果表明，其他风险因素包括既往结石病史、既往代谢（泌尿）风险因素以及可能作为磺胺甲恶唑沉积病灶的既往尿路结石。治疗和预防包括利尿、碱化尿液、治疗潜在的代谢和泌尿系结石危险因素，并在可能的情况下使用替代抗生素。

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