一波未平一波又起 | 又一基因疗法新药III期临床试验失败

自今年6月7日，FDA宣布采用加速审批渠道批准自2003年来第一个阿尔茨海默病新药渤健的Aducanumab上市后，关于该药物的审批就备受争议。争议之下，药物的销售额也非常低迷，其第三季度销售额与最初分析师预估的1079万美元相比，相差甚远，销售额仅仅为30万美元。

而这波风浪暂未平息，随后不久（6月中旬），渤健（Biogen）宣布公司两款基因疗法临床失败，分别来自从 Nightstar 收购的一款基因疗法 BIIB111（timrepigene emparvovec，一款AAV2基因疗法）在无脉络膜症的罕见视网膜疾病III期临床错过所有临床终点，以及BIIB112 (cotoretigene toliparvovec，一款基于AAV8载体的基因疗法) 在 X-链接视网膜色素变性（XLRP）II/III 期临床失败。根据7月渤健公布的第二季度财报显示，这两款基因疗法的临床失败，使其损失高达5.42亿美元（两款基因疗法是渤健在2019年3月通过8.77亿美元收购英国眼科基因治疗公司Nightstar Therapeutics时获得的）。对此，致力于挑战神经系统领域疾病药物研发的渤健一直处于风口浪尖。

近日，渤健公布反义寡核苷酸（ASO）药物tofersen关键III期VALOR研究的顶线结果。该研究正在评估tofersen用于治疗超氧化物歧化酶1（SOD1）突变的肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者。结果显示，研究没有达到主要终点（改良ALS功能评定量表[ALSFRS-R]从基线至第28周的变化），但在生物活性和临床功能的多个次要终点和探索性测定中发现了有利于tofersen的趋势。

基于这一结果，VALOR的首席研究员兼华盛顿大学医学院ALS中心主任Timothy Miller表示:“VALOR研究的结果令人鼓舞。Tofersen对于SOD1蛋白和神经丝轻链的减少有明显作用。神经丝轻链被视为神经元变性的潜在生物标志物。此外，Tofersen在对SOD1-ALS患者日常生活能力（如运动功能、呼吸功能和生活质量）的多项次要和探索性测量中展现出有利趋势。”

鉴于该领域存在的关键未满足临床需求，渤健计划将把目前正在进行的早期获药计划（EAP）资格扩展至所有SOD1-ALS患者，在当地法规允许此类计划的国家中，未来获取tofersen将会得到保障。EAP计划使患者能够在药物获得商业许可之前免费获得药物。如果tofersen清晰的前进路径没有确定，或者如果监管机构要求进行另一项对照试验，渤健可能会修改或中止EAP。

由此可见，渤健公司以及相关研究人员，以积极乐观的态度面对这一失败的临床试验，并不着急对该药物研究画上句号，这种做法令人好奇该药物是否会如Aducanumab一般，最后“起死回生，转败为胜”。

“在与研究人员、生物伦理学家讨论并听取了患者倡导团体的意见后，我们将扩大我们的准入计划，让所有符合条件的SOD1-ALS 患者都加入到研究中。”渤健研发主管Alfred Sandrock说道。这乐观的态度被外媒解读为渤健可能依旧凭借能为部分患者带来益处的方式来说服FDA让该药物上市，即使它的III期试验失败了。 关于肌萎缩侧索硬化症（ALS）渐冻症也叫肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，是一种神经退行性疾病，其特征是运动神经元的渐进性死亡，并在数年内致死性瘫痪。目前，FDA只批准了两款延缓ALS病程发展的治疗药物，利鲁唑（一种谷氨酸抑制剂，它通过抑制相关通路达到降低神经元兴奋作用）和依达拉奉（一种过氧化氢和过氧化亚硝酸盐的自由基清除剂），并不能完全治愈，存在大量未满足的临床需求。

关于TofersenTofersen，一种ASO疗法，通过创建的片段，与SOD1 mRNA特异性结合，从而阻止 SOD1 蛋白的产生，旨在减缓ALS的疾病进展。

参考来源： 1.https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-announces-topline-results-tofersen-phase-3-study-and-its

打赏