Nature子刊：溶瘤病毒+CD47，有望攻克最难治的胶质母细胞瘤

2021-10-26 09:48

胶质母细胞瘤（GBM）是一类常见的原发性恶性脑肿瘤。

撰文 | xiao xia

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

胶质母细胞瘤 （GBM）是一类常见的原发性恶性脑肿瘤。由于这类肿瘤恶性程度极高，所以绝大部分的患者预后极差：胶质母细胞瘤患者经过手术放化疗等治疗手段后，其生存中位数仅为15个月左右，五年生存率不到5%，因此胶质母细胞瘤是当今肿瘤治疗中的重大挑战之一，迫切需要开发新的疗法来改善GBM患者的预后。

CD47与SIRPα协同作用，是肿瘤细胞逃脱巨噬细胞吞噬的重要免疫检查点。抗CD47抗体通常在人IgG4支架上进行工程设计，以最大限度地减少先天免疫的Fc依赖性效应功能。IgG1形式的抗CD47抗体具有更强的抗GBM活性。然而，输注毒性和难以穿透血脑屏障等问题限制了使用IgG1形式的抗CD47抗体对GBM进行全身治疗。

溶瘤单纯疱疹病毒-1 （oHSV）是研究最广泛的溶瘤病毒之一，它可以选择性溶解癌细胞，同时使正常细胞基本保持完整。与许多其他溶瘤病毒一样，oHSV也能激活患者的免疫系统攻击肿瘤细胞。在oHSV的基础上添加携带编码全长抗CD47抗体的基因可能提高oHSV抗GBM的总体疗效。

近日，美国希望之城国家医疗中心 Yu Jianhua 团队等在 Nature Communications 期刊发表了题为： An oncolytic virus expressing a full-length antibody enhances antitumor innate immune response to glioblastoma 的研究论文。

该研究 开发了一个使用溶瘤病毒作为治疗和抗体递送的平台，将溶瘤病毒疗法和抗体疗法结合成单一的工程化溶瘤单纯疱疹病毒 ，通过溶瘤病毒直接破坏肿瘤细胞，还能将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”来间接破坏肿瘤细胞。

工程化的溶瘤单纯疱疹病毒诱导巨噬细胞的Fc受体介导的肿瘤吞噬和NK细胞的肿瘤细胞毒性，显著延长胶质母细胞瘤小鼠模型的存活时间。因此，工程化溶瘤单纯疱疹病毒是强化胶质母细胞瘤溶瘤病毒治疗的一种有希望且毒副作用极小的方法。

研究团队首先评估了六种人类GBM细胞系的CD47表达水平，他们发现所有细胞系均在细胞表面均匀表达CD47。然后，他们构建了两种工程化oHSV：OV-αCD47-G1和OV-αCD47-G4，这两种病毒的区别在于前者是IgG1支架，后者是IgG4支架。

随后他们利用这两种病毒感染GBM细胞，发现受感染的GBM细胞持续释放出相当数量的抗CD47抗体并维持了很长一段时间，同时，这两种工程化oHSV还显示出强大且相似的溶瘤能力和病毒产量。

接下来，研究团队比较了工程化oHSV调节小鼠和人免疫细胞杀死人类GBM细胞的能力。被工程化oHSV感染的GBM细胞释放的αCD47-G1显著诱导了骨髓源性巨噬细胞（BMDM）吞噬患者来源的GBM43细胞，而Fc受体阻断显著抑制了其诱导的BMDM吞噬，表明工程化oHSV感染的GBM细胞分泌的αCD47-G1增强了巨噬细胞的吞噬功能并阻断“不要吃我”信号。此外，αCD47-G1 还诱导了有效的 NK 细胞对 GBM 细胞的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。

最后，研究团队评估了OV-αCD47-G1在免疫活性GBM小鼠模型中的疗效。他们使用了易受oHSV感染的改良CT2A小鼠GBM模型：将小鼠CT2A-GBM细胞修饰为表达人CD47以产生CT2A-hCD47细胞。这种修饰的目的是使αCD47-G1抗体与CT2A-hCD47 GBM细胞上表达的人CD47结合。通过将CT2A-hCD47细胞注射到具有免疫活性的野生型C57BL/6小鼠体内，他们建立了GBM免疫活性小鼠模型。与OV-αCD47-G4相比，OV-αCD47-G1组小鼠的中位生存期显著延长，表明表达全长IgG1抗CD47抗体的溶瘤病毒是一种创新、方便的药物，是治疗实验性GBM的有效方法。

综上，这项工作开发了一种有效的oHSV平台，通过结合直接肿瘤溶解、天然免疫浸润和激活、巨噬细胞的免疫检查点抑制和Fc依赖性天然免疫细胞细胞毒性功能，提供全长单克隆抗体的局部区域输送，以治疗胶质母细胞瘤。该平台可以扩展到表达其他基因以靶向肿瘤微环境中的免疫细胞和/或肿瘤细胞，因此有可能提高溶瘤病毒疗法和单克隆抗体疗法治疗癌症的总体疗效。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-26003-6