GCA+RA+新冠治疗，GM-CSF受体新药的适应症三重保险

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由于新冠病毒引起的细胞因子风暴在病情向重症和危重症转变中起到了重要作用，许多针对COVID-19的临床疗法都以抑制体内过度的免疫反应为突破口。此前，新药巡礼系列文章就曾介绍一款因新冠治疗前景而“起死回生”的靶向GM-CSF抗体新药—Lenzilumab。本期文章则将介绍一款以GM-CSF受体为靶点的创新抗体药物：mavrilimumab。

No.1 GM-CSF及其受体

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）是重要的造血生长因子和免疫调节剂，由包括T细胞、巨噬细胞、内皮细胞和成纤维细胞在内的多种类型的细胞产生。GM-CSF的高亲和力受体（GM-CSFR）是一种异二聚体复合物，由GM-CSF特异性α链和信号转导β亚单位组成，该β亚单位同时也是IL-3和IL-5受体的组成部分。GM-CSFR广泛表达于髓样细胞成员中，如树突状细胞（DC）、巨噬细胞（MF）、单核细胞（Mo）等，具有促进相关细胞激活、存活、分化和向血液中迁移等作用。

研究显示，GM-CSF在炎症发生过程中发挥了重要作用。在炎症状态下，活化的T细胞产生GM-CSF并作用于表达有GM-CSFR的单核细胞衍生细胞，导致促炎症信号通路的启动。进一步导致细胞因子和活性氧（ROS）的释放，可直接导致组织损伤的产生。

No.2 巨细胞动脉炎与GM-CSF

巨细胞动脉炎（giant cell arteritis，GCA）是最为常见的自身免疫性血管炎之一，GCA患者的动脉血管壁出现由先天和适应性免疫细胞导致的炎症浸润。

该病患者多为老年人，该疾病优先累及胸主动脉及其主要分支血管，包括颞动脉和供应视神经和视网膜的血管。因此，GCA临床上会出现多种危及生命的并发症，如主动脉夹层、主动脉瘤和视神经缺血导致的失明等。根据Kiniksa Pharmaceuticals整理并公布的流行病学数据显示，全美约有7.5-15万名GCA患者。

正常情况下，动脉细胞壁存在类似于睾丸和眼睛的“免疫屏障”，然而由于GCA患者单核细胞的分子缺陷，导致其自发产生大量金属蛋白酶MMP-9并消化基底膜破坏“免疫屏障”。随着T细胞浸润动脉细胞壁并分泌GM-CSF、白细胞介素等细胞因子，血管病变将加剧。

目前，全球仅有Roche开发的抗IL-6单抗药物tocilizumab获批治疗GCA。除此之外，GCA患者只能依赖于大剂量类固醇疗法控制病情，而此类疗法通常会导致骨质疏松和糖尿病等副作用的发生。

GCA临床治疗方案

除tocilizumab外，全球GCA适应症仅有Novartis的IL-17单抗药物secukinumab，AbbVie的JAK-1小分子抑制剂upadacitinib以及本文介绍的mavrilimumab处于临床研究阶段。

No.3 mavrilimumab

mavrilimumab是由Kiniksa Pharmaceuticals开发的GM-CSFR单克隆抗体药物，用于GCA、类风湿性关节炎（RA）和因新冠病毒所引发的肺炎及炎症等适应症的治疗。目前，该药GCA适应症已于2020年9月获FDA孤儿药认证。

根据公司的GCA发病模型，GM-CSF在动脉血管壁外膜树突状细胞异常成熟、CD4+/CD8+T细胞招募、血管平滑肌细胞增殖等关键环节发挥作用。

GCA临床结果

2018年7月，一项随机、双盲、平行分配、多中心的II期临床试验（NCT03827018）启动，以评估mavrilimumab治疗GCA的药代动力学、药效学、疗效和安全性。本次试验共招募到了60名年龄在50-85岁间，随机分组前6周内有新发或复发/难治性GCA诊断的患者。试验主要终点为从双盲治疗开始到双盲期前26周内首次发作（Flare）的时间，发作的临床指标设定为C反应蛋白（CRP）从正常值重新增加至正常值≥1mg/dL和/或红细胞沉降率(ESR)从<20mm恢复到≥30mm，或出现颅外症状、影像学特征等。

试验结果显示，试验达到了预设的主要终点。由于发作次数较少，mavrilimumab治疗组患者26周内发作的中位时间无法估计；安慰剂组患者发作的中位时间为25.1周。与安慰剂相比，mavrilimumab治疗使得GCA发作风险显著降低62%（p=0.0263）。

在安全性方面，mavrilimumab的耐受性良好，不良反应事件多为轻度至中度。

RA临床结果

2018年1月，mavrilimumab对比抗TNFα单克隆抗体golimumab治疗RA的IIb期双盲临床试验结果正式发表。试验共招募到138名RA患者，分组（抗风湿药物治疗失败组DMARD-IR、抗TNF治疗失败组anti-TNF-IR）随机接受mavrilimumab 100mg隔周给药或golimumab 50mg 每4周给药。

试验的主要疗效终点为第24周依据美国风湿病学会标准实现20%、50%和70%改善（ACR 20、ACR 50、ACR 70）的应答率，以及第24周时健康评估问卷（HAQ）残疾指数（DI）中DAS28-CRP评分改善大于0.22的患者百分比。

试验结果显示，在第24周，所有受试者中mavrilimumab治疗组（n=70）和golimumab治疗组（n=68）之间ACR20、ACR50和ACR70应答率的差异如下：-3.5%（90%CI, -16.8, 9.8）、-8.6%（90%CI, -22.0, 4.8）和-9.8%（90%CI, -21.1, 1.4）。

在经历过1-2次抗TNF治疗方案（不含golimumab）失败的患者中，分别为11.1% (90% CI, -7.8, 29.9)、- 8.7 % (90% CI, -28.1, 10.7) 和 -0.7% (90%CI, -18.0, 16.7)，见下图。

在第24周时，HAQ DI评分改善>0.22的患者百分比差异相似。

目前，mavrilimumab在新冠治疗的临床试验中也取得了优异成绩，可减少患者机械通气和死亡概率。若Kiniksa Pharmaceuticals能继续在3个适应症上高效推进mavrilimumab的临床研究工作，其后续市场表现将值得期待。

参考资料

1. GM-CSF: From Growth Factor to Central Mediator of Tissue Inflammation. Immunity. 2016 Nov

2. Innate and Adaptive Immunity in Giant Cell Arteritis. Front Immunol. 2021 Feb

3. A Randomized Phase IIb Study of Mavrilimumab and Golimumab in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2018 Jan

4. 公司公告