术后给予褪黑素对全身麻醉腹腔镜下子宫全切术患者术后睡眠的影响

许一凡1 杨舒婷1 张倩1 陈福腾1 张月英2

1徐州医科大学麻醉学院 221004；2徐州医科大学附属医院麻醉科 221002

国际麻醉学与复苏杂志,2021,42(09):933-938.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20210208‑00369

ORIGINAL ARTICLES

【论著】

本研究旨在探讨全身麻醉腹腔镜下子宫全切术患者术后连续3 d（晚）口服不同剂量的外源性褪黑素对睡眠质量的影响，为褪黑素的临床应用提供参考。

1 资料与方法

择期行全身麻醉腹腔镜下子宫全切术的患者120例，入选患者采用随机数字表法分为5 mg褪黑素组（A组）、10 mg褪黑素组（B组）和安慰剂组（C组），每组40例。于手术当天、术后第1天、术后第2天采集唾液后A组、B组、C组患者分别服用5 mg褪黑素、10 mg褪黑素和形状气味相同的安慰剂。分别于术前1 d、手术当天、术后第1天、术后第2天21:00采集患者唾液，采用ELISA法检测唾液中褪黑素、皮质醇浓度；术前1 d、术后第7天采用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估患者术前及术后睡眠障碍（PSD）发生率，采用简明围手术期疲劳评测量表（ICFS‑10）评估患者疲劳状况；采用St.Mary´s医院睡眠问卷（SMH）评估患者术前2 d至术后第2天的每夜睡眠质量。记录手术时间、麻醉药物用量、补救镇痛药物用量、术后48 h内并发症等发生情况。记录术前1 d、拔管时、手术当天、术后第1~3天及术后第7天的疼痛数字评分（NRS）。

2 结 果

本研究共纳入120例患者，其中2例术后入ICU治疗、3例拒绝继续参与试验、1例提前出院而被剔除，最终纳入114例患者，每组38例。

2.1　一般资料比较

3组患者年龄、BMI、ASA分级、月经史、疾病史、术前焦虑评分及抑郁评分、手术时间、术中麻醉药物用量、术后补救镇痛药物用量等差异无统计学意义（P>0.05，表1）。

2.2　PSQI评分及PSD发生率比较

术前1 d，3组患者PSQI评分差异无统计学意义（P>0.05）；术后第7天，B组PSQI评分（P<0.05）和PSD发生率（P<0.01）低于C组；与A组比较，B组、C组术后第7天PSQI评分、PSD发生率差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3　SMH评分比较

手术当天，A组、B组患者SMH评分明显高于C组（P<0.01），A组与B组差异无统计学意义（P>0.05）；术后第1天，B组SMH评分明显高于C组（P<0.01）、A组（P<0.05），A组与C组差异无统计学意义（P>0.05）；其余各时点，3组SMH评分差异无统计学意义（P>0.05）。与术前2 d比较，术前1 d 3组患者SMH评分均下降，但只有A组差异有统计学意义（P<0.05）；3组SMH评分于手术当天降至最低，术后第1天开始上升，但与术前2 d比较仍低（P<0.01）；术后第2天3组患者SMH评分与术前2 d比较差异无统计学意义（P>0.05）。不同时点3组SMH评分的变化程度不同，C组下降和上升幅度最大，B组下降和上升幅度最小。见表3。

2.4　唾液褪黑素、皮质醇浓度比较

与C组比较，A组、B组患者术后第1、2天唾液褪黑素浓度（salivary melatonin concentration, SMC）明显升高（P<0.05），且B组高于A组，差异有统计学意义（P<0.05）；其余各时点3组SMC差异无统计学意义（P>0.05）。与术前1 d比较，手术当天各组SMC下降，但差异无统计学意义（P>0.05）；C组患者SMC于术后第1天仍下降，与术前1 d比较差异有统计学意义（P<0.01），于术后第2天升高，但与术前1 d比较差异无统计学意义（P>0.05）；A组、B组患者SMC于术后第1、2天升高，与术前1 d比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见图1。

各时点3组患者唾液皮质醇浓度（salivary cortisol concentration, SCC）差异无统计学意义（P>0.05）。与术前1 d比较，术后各时点3组唾液皮质醇水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）。见图2。

2.5　ICFS‑10评分、NRS及术中术后不良事件比较

术前1 d，3组ICFS‑10评分差异无统计学意义（P>0.05）；术后第7天，3组ICFS‑10评分较术前1 d升高，差异有统计学意义（P<0.01）。与C组比较，术后第7天B组ICFS‑10评分降低，差异有统计学意义（P<0.01），A组ICFS‑10评分下降但差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

术前1 d、拔管时及术后第7天3组患者NRS差异无统计学意义（P>0.05）。手术当天B组NRS低于C组，差异有统计学意义（P<0.05），术后第1天至术后第3天B组NRS低于A组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

3组患者术中及术后48 h内不良事件发生率差异无统计学意义（P>0.05，表6）。

3 讨 论

在本研究中，C组患者术后SMC降低伴有睡眠质量下降，这与先前的研究结果一致。

为了达到最大程度的催眠效果，研究中褪黑激素的剂量往往从0.3 mg到10 mg不等。在本研究中，我们发现子宫全切术后连续3 d（晚）服用10 mg褪黑素的患者PSD发生率明显降低；3组患者每日主观睡眠质量表现出相似的变化趋势，手术当天、术后第1天C组的睡眠质量明显下降，A组次之，B组下降最小，由此可见，服用褪黑素可提高当晚睡眠质量，且睡眠质量的提高与褪黑素剂量存在依赖性。但与术前2 d比较，A组、B组患者术后SMH评分仍低，这表明单纯服用褪黑素尚不能完全恢复患者术后睡眠质量至术前状态，这可能是由于影响术后睡眠的因素复杂多样，而口服褪黑素对睡眠的改善作用有限所致。

褪黑素的分泌表现出昼低夜高的节律性变化，白天其唾液浓度低于5 ng/L，而夜间峰浓度一般达20~30 ng/L。SMC与血浆褪黑素浓度（PMC）具有良好的相关性。在本研究中，3组患者基线SMC与以往研究结果一致，术后A组、B组SMC较C组明显升高，且高于术前水平，升高幅度与服用褪黑素剂量有关，这与既往研究结果不同。在正常人群中，口服褪黑素导致的PMC增高往往在服用后数小时即恢复至服用前水平，由于本研究均于服用褪黑素前检测SMC，该时点A组、B组服用的褪黑素应已完全代谢，而A组、B组术后第1天、术后第2天SMC仍显著高于基线水平，我们认为可能是由于褪黑素具有调节神经内分泌功能的作用，口服外源性褪黑素通过未知的机制刺激内源性褪黑素的分泌。这一观点尚需进一步研究证实。在本试验中，我们认为服用外源性褪黑素能够提高PMC并维持较长时间，从而达到改善术后睡眠质量的作用。本研究由于条件限制，未连续监测SMC的变化情况，因此服用褪黑素后的SMC实际变化情况及其与睡眠质量之间相关性的强弱及可能机制尚待进一步探讨。

在本研究中3组患者术后SCC较术前升高，这与以往研究结果一致，术后第2天B组SCC下降，但3组SCC差异无统计学意义。我们认为主要有以下可能原因：① 样本纳入例数不足导致结果无法得出显著性差异；② 人体内皮质醇的分泌、数值及节律受较多因素影响，单纯口服外源性褪黑素对下丘脑‑垂体‑肾上腺轴（HPA轴）正常节律的恢复影响较小。此外，我们还发现B组术后主观疲劳程度和NRS较低，这可能与服用褪黑素导致的睡眠质量改善及其镇痛作用有关。夜间睡眠质量改善使患者白天睡眠时间减少，疼痛程度降低可以减轻患者的不适，改善睡眠，两者间形成良性循环，患者能够早期下床活动，有利于降低各种术后并发症的发生风险，促进患者康复。

本研究存在以下局限性：① 由于条件限制，本研究未行多导睡眠图监测，无法进一步分析褪黑素对夜间不同睡眠时相的影响；② 本研究仅评估了患者术后1周的睡眠情况，没有对远期的睡眠质量进行随访；③ 本研究仅设置5 mg与10 mg褪黑素两种干预剂量，进一步提高褪黑素剂量能否进一步改善患者术后睡眠质量尚不得而知。因此，我们仍需要更多的研究来探讨褪黑素对患者术后睡眠的影响及最佳剂量。

综上所述，在本试验条件下，全身麻醉腹腔镜下子宫全切术后连续3 d（晚）口服10 mg褪黑素可以降低PSD发生率，口服5 mg褪黑素能够改善患者当晚睡眠质量，10 mg褪黑素与5 mg相比对患者睡眠质量改善效果更佳。