接受肝移植的非酒精性脂肪性肝炎患者围手术期管理:麻醉医师该如何考虑？

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）目前影响着超过25%的世界人口，并且目前还在上升。NAFLD可发展为与肝脏炎症和纤维化相关的非酒精性脂肪性肝炎（NASH），并可导致肝硬化和随后的肝功能衰竭。鉴于NASH相关肝硬化患者肝移植的发生率不断上升，麻醉医生必须熟悉这种情况以及NASH相关合并症和围手术期并发症。NASH不仅与代谢综合征有关，而且还与心血管疾病、肾脏和甲状腺功能障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和高凝状态独立相关。与这些疾病的关联会影响这些患者的围手术期结局，特别是因为主要不良心血管事件和败血症导致的死亡率增加。为了降低接受肝移植的NASH患者围手术期死亡率，围手术期的多学科管理以及仔细的术前评估和积极的术中和术后监测至关重要。这篇综述文章的重点是全面概述与NASH患者肝移植相关的挑战，并为合适的患者选择和围手术期管理提供建议。

一、发病机理

NAFLD在组织学上分为两种不同的情况：非酒精性脂肪肝（NAFL）和NASH。NAFL患者有简单的、可逆的脂肪变性，伴有轻度炎症和肝纤维化。NASH是一种由于炎症、肝细胞损伤和细胞死亡而导致肝损伤更加严重的疾病。受影响的肝细胞随后会触发再生反应，从而促进死亡肝细胞的替换。损伤和愈合的有序进展导致成功的再生。如果损伤重复发生，愈合就会失调。随着时间的推移，无效的再生反应会促进进行性疤痕形成，从而导致肝硬化，并且导致肿瘤形成的刺激将持续存在。

（一）代谢综合征

NAFLD是代谢综合征的肝脏表现，在NAFLD患者中的发生率超过70%。代谢综合征既可以是NAFLD的原因，也可以是结果。肝移植候选患者中肥胖的患病率

持续上升。胰岛素抵抗在 NAFLD 的发病机制中起着举足轻重的作用。胰岛素抵抗通过加速脂肪分解导致脂肪组织释放的游离脂肪酸增加，从而导致肝细胞中甘油三酯的积累增加，胰岛素抵抗也是导致促炎和血管活性因子的释放的原因。代谢综合征的存在导致 NAFLD 患者发生主要不良心脏事件 (MACE) 的风险增加，包括心律失常、充血性心力衰竭（CHF）、冠状动脉疾病（CAD）、左心室肥厚和功能障碍以及心脏瓣膜病。已经证明，与终末期肝病（ESLD）的其他原因相比，NASH相关肝硬化患者因心血管原因导致移植后死亡的风险明显更高。

（二）心血管疾病：心律失常

NAFLD和NASH是房性和室性心律失常的独立危险因素。NAFLD相关心律失常的机制尚不清楚。据推测，胰岛素抵抗、血脂异常、促炎症物质、促凝血剂、促氧化剂、促纤维化介质以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统的成分都可能起作用，并导致自主神经功能障碍和心肌结构改变。自主神经功能障碍和心肌重构均导致心脏传导的病理变化。QTc延长与NASH相关，在高达77%的患者中可见，并且也可能在该患者人群的心律失常发展中起作用。

（三）心血管疾病：充血性心力衰竭（CHF）

NAFLD和NASH是结构性心脏病的危险因素，其组织学特征是存在纤维化。这会导致左心室肥大、左心室几何形状异常和整体纵向应变的变化。这些变化最初是亚临床的，会导致射血功能保留的心力衰竭。而重复的结构变化最终会导致有症状的CHF和循环利钠肽水平升高。最近的一项研究评估了右心室收缩和舒张功能及其与NAFLD中肝脂肪变性分级的关系，发现肝脂肪变性程度与右心室舒张功能障碍程度相关，但这种关联需要进一步评估。

（四）心血管疾病：冠状动脉疾病（CAD）

NAFLD与CAD显着相关。CAD是NASH患者死亡的主要原因之一。CAD和MACE的风险随着NAFLD和NASH严重程度的增加而升高。CAD的发病机制被认为主要是由于内皮功能障碍。随着时间的推移，内皮功能障碍会导致异常血流和具有纤维帽和脂质核心的动脉斑块的发展。这种稳定的斑块会逐渐变大并导致内膜变窄。不稳定的斑块破裂的风险很高，可能会形成动脉血栓。此外，胰岛素抵抗、脂肪新生的刺激和载脂蛋白合成速率的变化也容易导致动脉粥样硬化。

（五）高凝状态

NAFLD和NASH患者不仅有导致CAD和缺血性卒中的动脉血栓形成的风险，而且还有静脉血栓形成的风险。NAFLD患者在一级、二级和三级止血方面存在异常。这些异常包括不成熟的血小板聚集能力、凝血因子（主要是内皮衍生的）的过度产生和纤维蛋白溶解受损。NAFLD的促凝状态随着肝脏疾病的进展而加重。临床上，与其他肝病病因相比，NASH肝硬化患者发生肺栓塞或深静脉血栓形成的可能性高2.5倍以上，发生门静脉血栓形成的可能性高55%。

（六）阻塞性睡眠呼吸暂停（OAS）

NAFLD和NASH也与OSA密切相关。OSA和NASH之间的联系基于实验证据，来自细胞和动物模型，慢性间歇性缺氧能够激活相关细胞通路，包括缺氧诱导因子、核因子-kB和未折叠蛋白反应。此外，在患有OSA的情况下，NASH与更严重的CAD风险相关。

（七）肾功能障碍

NASH的存在与慢性肾病（CKD）的发展独立相关，患病率高达55%。NASH移植患者尽管终末期肝病评分模型相似，但等候名单的血清肌酐水平明显高于非NASH相关的ESLD病因患者。NASH患者的估计肾小球滤过率降低，并且经常出现蛋白尿和CKD增加。NASH 消退和纤维化的组织学改善与GFR的改善相关。CKD的存在与肝移植后的死亡率显著且独立相关。

二、围手术期管理

（一）术前评估

虽然已经建立了肝移植候选者的心脏评估方法，但NASH肝硬化患者的围手术期心血管事件仍然是一个需要重视的问题。多学科评估应包括一名心血管专家和一名重症监护医生。对患有NASH相关肝硬化的肝移植候选者的评估通常从无创检测开始，如果发现异常并伴有代谢综合征的症状，则迅速选用有创方法检测。QTc延长不是肝移植的禁忌症，但应寻找可逆原因（如电解质紊乱、QT延长药物的使用）并予以纠正，如果QT间期延长持续存在，则应检查是否患有肝硬化性心肌病。

经典的无创技术包括经胸超声心动图、心肺运动试验、多巴酚丁胺负荷超声心动图（DSE）、单光子发射计算机断层扫描（CT）和心脏CT的心肌灌注成像。先进的的检测手段包括冠状动脉的动脉钙化评分、冠状动脉造影、心脏磁共振和对比增强DSE，以上可用于接受肝移植患者的术前心脏评估。然而，尚不清楚这些测试是否足以评估具有多种危险因素NASH患者的无症状CAD。

Burra等人在最近发表的一篇综述中提出了一种适用于NASH患者的特定算法。该方法包括3个评估级别：1级包括评估患者病史、心电图和经胸超声心动图；2级包括压力测试，如果患者在1级评估期间有任何阳性结果，或患者年龄超过50岁，或有2个CAD风险因素，则进行压力测试；3级包括冠状动脉造影（CAG）和冠状动脉核扫描检查，如果压力测试阳性且独立于临床症状，或者压力测试没有诊断意义，但存在显着的临床症状，则行第3级别评估。压力测试阳性并不是CAG的强制指征。

考虑到NAFLD和NASH与一些代谢问题（包括甲状腺功能障碍和血液病）之间的显着关联，应定期进行甲状腺功能以及血液病相关的贫血和心肌病的术前常规评估。应筛查患有NASH肝硬化的肥胖患者是否存在潜在的OSA。持续气道正压通气治疗OSA可能会影响未来心血管疾病的预后结局，应予以高度重视。

（二）术前管理

术前管理应重点降低可能存在的心血管风险。使用他汀类药物和β受体阻滞剂对具有风险因素或确诊CAD的患者有益，可降低心源性死亡率和心肌梗塞的发生率。在肝硬化患者中，非选择性β受体阻滞剂是首选的治疗药物，其除了可预防代偿性肝硬化和非出血性胃食管静脉曲张患者的肝功能失代偿外，还可降低门静脉压力。他汀类药物可有效、安全地用于代偿期NASH肝硬化患者。在需要冠状动脉支架植入术的患者中，使用抗血小板药物（包括阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂）与纤维化进展减缓有关。然而，纤维化的进一步进展并不能够在已经列入移植等待名单的确诊NASH肝硬化患者中发挥重要作用。

肾功能不全与术后不良结局相关，应及时处理和管理。考虑到NASH患者容易出现肾功能障碍，并且伴有CKD的NAFLD患者与不伴CKD的NAF LD患者相比，其预后更差，通过评估107例NASH肝硬化的肝硬化候选者的肾小球滤过率和白蛋白尿常规筛查CKD，已证实在合并NASH肝硬化和肾功能不全的患者中，使用他汀类药物、抗糖尿病药物以及血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂可降低心血管事件的风险。

NASH患者的病态肥胖（BMI≥40）可能是肝移植的禁忌症，因为这与患者死亡率有关，并且术后并发症显著增加。关于术后病态肥胖患者移植物存活率的数据尚无定论。与NASH肝硬化相关的代谢变化是一个非常复杂的问题，可以考虑通过定期锻炼和调整饮食改善。据报道，久坐是NAFLD发生和进展的独立危险因素，并与全因死亡率增加有关。已有研究证明，仅运动（没有特定的饮食调整）可使肝脏脂肪变性减少20%-30%。尽管饮食调整起着重要的作用，但过度限制卡路里摄入会引起肌肉减少症，并导致相关的不良结果。患者必须了解生活方式改变对其预后的重要性，并有动力接受这些改变。袖状胃切除术是最近用于一些肝移植候选者的一种新方法。根据终末期肝病评分模型，减肥手术可以在肝移植之前进行，也可以与肝移植同时进行。

（三）术中和术后即刻管理

NASH患者70%的心血管事件发生在围手术期。心力衰竭死亡风险增加不仅影响 肝移植手术，而且风险持续到手术后期。使用先进的心脏监测，包括肺动脉导管插入术或经食道超声心动图有助于术中管理。超声心动图（经食管和经胸）特别有助于术中和术后早期识别急性血栓并发症、液体管理指导以及早期检测和管理心脏衰竭。应采用尽量减少再灌注相关心力衰竭的技术，如腔静脉保留技术或静脉-静脉旁路移植术。如果术后发生心力衰竭，应通过限钠和利尿治疗其他病因引起的心力衰竭。应立即纠正电解质失衡（即低钙血症、高钾血症和低镁血症），因为NASH患者容易出现自主神经功能障碍和危及生命的心律失常。这些心律失常的处理并非针对NASH，应遵循高级心脏生命支持指南。术后应常规评估心电图，如果QTc间期延长，应调整药物。肝移植患者围手术期高血糖与术后感染、移植排斥和死亡风险增加有关，随着NASH相关肝移植数量的增加，围手术期密切监测血糖变得更加重要。

NASH是慢性肾病的独立危险因素。肝移植术后慢性肾功能障碍会显著影响患者和移植物的存活率。已存在肾功能不全的患者可能从早期使用肾脏替代治疗和保留肾脏的免疫抑制中获益。应在肝移植后优化免疫抑制剂的剂量，因为使用这些药物会加重代谢综合征。无类固醇方案可降低糖尿病和高脂血症发生率，但在患者和移植物存活率、肾功能不全、高血压、神经系统疾病和感染并发症方面无差异。钙调磷酸酶抑制剂的使用与肝移植后患者的糖尿病、高甘油三酯血症和肥胖有关。尽管肝移植后第一个月内较低的他克莫司水平与一年内较低的肾损害相关，但它们对急性排斥反应没有影响，并可能会增加肝移植后的NASH。与非环孢素方案相比，环孢素和他克莫司方案均会使MACE风险增加。西罗莫司与其他免疫抑制剂相比，移植后新发糖尿病的发生率更高。对于存在严重心肌病或无法治疗的CAD情况下，联合肝脏心脏移植是NASH相关肝硬化患者的可行选择。

关于NASH的复发方面，尽管数据很少，但50%至90%的病例在肝移植后存在复发或新发NAFLD。代谢综合征并不会在肝移植后消失，而是导致移植物脂肪变性。研究还表明，与其他病因导致的肝移植相比，NASH患者的肝移植后5年心血管事件的发生率明显更高。在该患者人群中预防MACE极其重要，预防应包括改变生活方式、调整免疫抑制和治疗代谢综合征。

三、结论

接受肝移植手术的NASH肝硬化患者对麻醉医生来说是一个巨大的挑战，主要是由于围手术期的任何阶段都可能发生MACE。造成这种情况的主要原因是NASH与代谢综合征之间的关联。应根据高危CAD患者的算法对NASH相关肝硬化进行术前评估。在评估是否存在心脏病时，必须保持较低的CAG阈值，尤其是在高危NASH患者中。应遵循涉及心内科、肾病科、内分泌科、营养科、麻醉科和重症监护室的多学科诊疗。与NAFLD相关的潜在自主神经功能障碍引起的心律失常应立即处理，因为这与严重的血液动力学不稳定和潜在的危及生命的后果有关。NASH肝硬化患者的高凝状态是血栓形成事件的主要原因，可能需要常规围手术期抗血栓预防。应制定针对该患者的抗凝方案。建议在这些患者中常规使用经食道超声心动图，有助于监测和管理术中出现的血流动力学不稳定和血栓形成。整个围手术期应严格控制糖尿病有助于改善预后。注重术前评估、术中及术后管理的疾病特异性将有助于降低围手术期的发病率和死亡率，应成为未来研究的重点。