预后因素？预测因素？一字之差，谬之千里

  预测因素和预后因素大家肯定没少听说过，而且随着肿瘤分子生物学的发展，越来越多的生物标记物被发现，相关临床试验也越来越多的涉及到生物标记物的作用，而对于生物标记物到底是起到预后作用还是预测作用，或者说何为预后生物标记物（prognostic biomarker）和预测生物标记物（predictive biomarker），恐怕相当一部分临床医生还没有搞清楚，本文的目的是阐述预后因素和预测因素之间的区别，以及如何判断某个因素是预后因素还是预测因素。

预后因素

  一个生物标记物之所以能成为预后因素是因为它能够独立的预测癌症的结局（疾病复发，疾病进展或者死亡），而与所接受的治疗没有关系。前列腺癌患者确诊时的PSA水平或者HER2阳性乳腺癌晚期患者的PIK3CA基因的变异状态都是预后因素的典型例子。CLEOPATRA(Clinical Evaluation of Pertuzumab and Trastuzumab )试验证明了PIK3CA基因的变异状态是HER2阳性乳腺癌晚期患者的预后因素。如下图A所示，无论在试验组还是对照组，PIK3CA变异型的患者的PFS明显差于PIK3CA野生型的患者（即：两根蓝色的生存曲线差于对应的黄色生存曲线）。而试验组相比于对照组的治疗获益，在PIK3CA变异型和PIK3CA野生型的患者中是类似的，风险比（HR）分别为0.64(95% CI, 0.43 to 0.93) 和0.67（95% CI, 0.50to 0.89）（即：两根蓝色的生存曲线与对应的黄色生存曲线之间的差异是类似的）。

      PIK3CA变异状态是预后因素，因为无论在试验组和治疗组，PIK3CA变异型的患者的PFS明显差于PIK3CA野生型的患者（对照组中位 PFS，PIK3CA变异型 v PIK3CA野生型: 9.6 v 13.8个月, 试验组中位 PFS，12.5 v 21.8个月）。换句话说，如果一个生物标记物是预后因素，并且治疗是有效的，那么治疗效果在标记物阳性组和阴性组应该是类似的，但是生物标记物仍然能够预测结局。

预测因素

   如果治疗效果（试验组相比于对照组）在生物标记物阳性组和阴性组之间是不同的，那么这个生物标记物被称为预测因素（亚组因素）。一个例子就是厄洛替尼用于晚期非小细胞癌的维持治疗。如下图B所示，在EGFR变异型患者中，厄洛替尼相对于安慰剂的风险比为0.10

（95% CI,0.04 to 0.25;P<.001）,在EGFR野生型患者中厄洛替尼相对于安慰剂的风险比为0.78(95% CI, 0.63 to 0.93; P<.019)。虽然看上去无论是变异型还是野生型患者都从厄洛替尼的治疗中获益，但是变异型患者的无疑更加明显。所以治疗的获益在两组患者之间是有差异的，因此EGFR被称为厄洛替尼疗效的预测因素（EGFRh和厄洛替尼之间存在交互作用）。因为两组病人都能获益，只是程度上存在差异，因此是量上的的交互作用。当治疗对在一个生物标记物亚组有效，而另一个亚组无效（或者有害）时，我们称之为质的交互作用。一个例子就是曲妥珠单抗用于早期HER2阳性乳腺癌患者的疗效取决于是否存在免疫强化（immune enriched）。如图C所示，免疫强化的患者可以从曲妥珠单抗的治疗中获益(HR, 0.36;95% CI, 0.23 to 0.56; P < .001)，而非免疫强化的患者则不能获益(HR, 0.98;95% CI, 0.68 to 1.41; P < .91)，因此是一种质的差别。

常见误区

  预测模型(predictive model)中的变量到底是预后因素还是预测因素呢？有人可能想，预测模型中的变量肯定是预测因素啊，但实际却恰恰相反，预测模型中的变量都是预后因素。预测模型是一个研究解释变量（自变量）与结果变量（因变量）之间数学关系的模型，目的是根据解释变量的情况来预测患者的结局。一个典型的例子就是用来预测接受根治性手术后的前列腺患者十年内死亡率的Nomogram模型，在这个模型中解释变量包括年龄，PSA水平，Gleason 评分， 肿瘤分期，活检中阳性点数和阴性点数。这些变量都是预后因素。

  另一个常见的错误是研究者只分析接受治疗的患者（例如单臂二期临床试验），证明某标记物阳性（或者阴性）的患者的结局好于阴性（或者阳性）的患者，从而得出某标记物是预后因素或者是预测因素，这是错误的。因为在缺乏对照组的情况下，是无法得到预后或者预测因素的结论的。例如接受A药治疗的患者中，某标记物阳性患者的PFS是10个月，阴性患者PFS是5个月，该因素到底是预后还是预测因素？假如有一对照组，接受的是安慰剂治疗，阳性患者PFS是10个月，阴性患者是5个月，那么无论接受何种治疗，阳性患者的PFS都好于阴性患者，因此该标记物是预后因素；如果接受安慰剂治疗的阳性患者PFS是5个月，阴性患者也是5个月，那么在阳性组A药是有效的（HR=0.5）而在阴性组是无效的（HR=1），因此该因素是预测因素。

总结

   要想证明一个生物标记物是治疗效果的预测因素，最理想的状态是在一个随机对照临床试验中，获得试验组和对照组所有患者的生物标记物状态和结局，通过统计学分析证明生物标记物和治疗之间存在交互效应,即：治疗的效果在生物标记物阳性组和阴性组之间是不同的。而要想证明一个因素是预后因素，需要证明该因素与结局之间存在显著性联系，而与治疗无关。通俗来讲，如果某生物标记物是预测因素，某种药物或者治疗方式只在阳性组（或阴性组）有效，或者效果更好。如果是预后因素，不管病人有没有接受治疗或者人接受的是何种治疗，阳性组（或阴性组）的生存要好于阴性组（或阳性组）。不能抛开特定的药物或者治疗方式来谈预测因素，预测因素是跟跟患者接受的治疗相关的，某个生物标记物可能对于A药来说是预测因素，对于B药来说就不是预测因素。而预后因素是相对独立的，一旦确定某个生物标记物是独立预后因素，无论患者接受何种治疗，该因素一直是预后因素。