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6%羟乙基淀粉130/0.4对心脏手术患者炎症反应和肺功能影响的随机对照临床试验

2021

10/25

古麻今醉

A-

A+

心脏手术接受体外循环会引起炎症反应，严重时可导致包括凝血功能障碍、呼吸衰竭、心肌功能障碍、肾功能不全和神经认知缺陷等在内的多器官系统功能障碍。既往部分研究数据显示，用于血管内血浆容量替代治疗的羟乙基淀粉(HES)溶液可能会减轻这种炎症反应。动物研究报道，HES通过抑制核因子-κB(NF-κB)途径和降低肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平来减轻炎症和氧化应激反应。也有一些小样本的临床病例研究表明，HES治疗能够缓解腹部手术患者的炎症反应和基质金属蛋白酶的生成。在心脏手术中，6%羟乙基淀粉(HES)130/0.4与应用5%人血白蛋白相比，是否能减轻围手术期炎症反应和改善术后肺功能呢？2021年10月，Anesth Analg刊发了来自克利夫兰医学中心的一项随机对照临床研究，就6%HES 130/0.4对心脏手术患者炎症反应和术后肺功能的影响进行了探讨。

方法

该研究是克利夫兰医学中心主院区一项随机对照临床研究的子研究，该研究名称为“6%羟乙基淀粉130/0.4对心脏外科患者肾功能和止血功能的影响”。共有141例患者随机接受术中血浆容量替换治疗，135例纳入数据分析。比较两组患者在基线、术后1小时和24h体外循环（CPB）诱导的炎症反应以及术后肺功能。

（一）纳入与排除标准

纳入标准：患者年龄在40岁至85岁，计划在2015年6月至2018年2月行择期主动脉瓣置换伴或不伴冠状动脉旁路移植术(CABG)或其他额外的小操作。

排除标准：(1)术前肾功能不全(肌酐>1.6 mg/dL)，(2)肾功能衰竭伴少尿或无尿，(3)术前血液透析，(4)术中有计划的低温循环骤停，(5)已知对HES或HES溶液辅料过敏或过敏，(6)术前血浆容量超负荷，(7)高钠血症或高氯血症，(8)已有凝血或出血障碍。

（二）麻醉与手术

术中麻醉包括ASA标准监护、动脉导管、中心静脉或肺动脉导管和经食管超声心动图。麻醉诱导和维持的麻醉药包括咪达唑仑、依托咪酯、丙泊酚、舒芬太尼和/或芬太尼、挥发性麻醉药、去极化或非去极化肌松剂。手术切口采用全正中切口、微创上半胸骨切口或微创右胸切口。

标准化手术流程包括术中全身肝素化、CPB动静脉插管、开始CPB和心肌保护策略。若有必要，以膀胱温度约18℃为目标实施低温停循环。脱离体外循环并充盈血管内容量后，监测血流动力学指标维持平均动脉压>80 mmHg和心脏指数>2.0L/min/m²。在低心指数(<2.0L/min/m²)时给予肾上腺素和/或米力农，在低体循环阻力(<700dyn·s/cm⁵)时给予去甲肾上腺素和/或血管加压素。

（三）术中液体管理

对于需要血浆容量替代治疗的低血容量患者，当患者出现以下情况：(1)心输出量和/或心脏指数较基线下降≥20%；(2)心率较基线增加≥20%；(3)平均动脉压或收缩压较基线下降≥20%；(4)加压需求较基线增加≥20%，(5)≥显示中心静脉压和或肺动脉舒张压较基线下降20%，或(6)急性外科出血时，使用盲法研究药物(HES130/0.4或5%人白蛋白)以250mL或500mL的增量给药。根据上述参数重复液体治疗，直到患者得到充分的液体复苏（图1）。

图1. 6%HES130/0.4或5%白蛋白液体管理的流程图

（四）研究结局

炎症反应指标的测量

在术前、术后1小时和24h检测CPB的促炎细胞因子以及与心肺功能不全相关的炎症标志物：

1.肿瘤坏死因子-α（TNF-α）：一种早期炎症细胞因子，启动炎症反应，具有致热性；能够诱导肺血管屏障功能障碍，增加肺水含量，损害氧合，还与体外循环后心肌功能障碍和血流动力学不稳定有关。

2.白介素6（IL-6）：一种炎性细胞因子标记物，随着组织损伤而升高；能激活T淋巴细胞，促进炎症过程中急性期蛋白的产生；与ICU住院时间较长、术后肺功能不全、插管时间延长以及心脏手术后心功能不全有关。

3.巨噬细胞移动抑制因子(MIF)：免疫细胞对微生物病原体、炎性细胞因子和应激反应迅速释放的促炎介质；与CPB后肺和心血管功能障碍相关，并与动脉氧分压/吸入氧分压(PaO2/FiO2比率)低、机械通气时间较长和心血管损伤程度较高有关。

术后肺功能测定

比较各组在麻醉诱导后、到达ICU后1h内和术后脱离机械通气前(即刻自主呼吸试验和气管拔管前，但不晚于手术后6h，以较早者为准)的氧合和通气指标。

1.PaO₂/FiO₂比率能够反映氧合状态，对预测急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者及ICU患者的死亡率具有重要的预后价值。低PaO₂/FiO₂比率与肺不张、ARDS、急性肺水肿和肺炎导致血流动力学不稳定的情况有关。

2.动态顺应性=VT/(PIP−PEEP)，动态肺顺应性提供有关呼吸生理的信息，如弹性和气道阻力；与肺顺应性降低相关的病理条件包括肺水肿、急性肺损伤、肺纤维化和肺不张等。

3.测量氧合指数(OI)和通气指数(VI)来评估气体交换能力；肺水肿时肺泡气体交换受损，导致低氧血症和其他呼吸道并发症。

结果

（一）研究人群

共有141例患者随机接受6%HES 130/0.4或5%人血白蛋白进行术中血浆容量替换治疗，135例具有所需结果数据的患者(6%HES 130/0.4=66，5%白蛋白=69)被纳入本分析（表1）。

表1 两组患者的既往病史和一般特征

（二）炎症反应分析

经过基线水平和左心室射血分数的校正后，6%HES130/0.4和5%白蛋白两组患者术后1h、24h血清炎症标志物(IL-6、MIF、TNF-α)水平无显著差异(P>0.05)（图2）。

图2 6%HES 130/0.4与5%白蛋白在到达ICU后1h、24h对炎性标志物的影响

（三）呼吸功能分析

在麻醉诱导后、气管拔管前1h或术后6h(以较早者为准)测量平均潮气量、呼气末正压(PEEP)、呼气末正压(PIP)和平均动脉压(MAP)。比较6%HES 130/0.4和5%白蛋白在手术后1h和拔管前的PaO2/FiO2比值、动态顺应性、OI和VI，并调整其基线水平和LVEF。结果显示，两个治疗组之间，所有4个呼吸功能参数的结果没有显著差异(P>0.05)

图3 6%HES 130/0.4与5%白蛋白在到达ICU后1h和6h(或拔管前)对呼吸功能的影响

结论

接受6%HES 130/0.4和5%白蛋白的心脏外科患者，在炎症标志物水平和呼吸功能指标方面没有差异。选择合适的胶体液，如6%HES 130/0.4或5%白蛋白用于心脏手术中的血管内容量补充，不应基于潜在的抗炎效果或对肺的益处，而应基于此类液体的其他特征，如渗透压、胶渗压、血浆半衰期、酸碱度和电解质含量，以及对患者特定适应证和禁忌证的考虑。

麻海新知的述评

围手术期炎症调控被认为是改善重大手术如体外循环心脏手术患者结局的重要方向，然而目前临床上的炎症调控手段尚无有效的循证医学依据。既往动物实验和小样本临床研究显示HES可能对炎症反应具有一定调控作用，而且有研究显示HES可降低腹部手术患者术后MMP-9水平，为围手术期炎症调控带来了新的思路。遗憾的是，本研究并未发现HES与体外循环心脏手术后的炎症反应有关。

本研究的阴性结果有可能与两个因素相关。一是体外循环心脏手术产生的炎症反应远强于腹部手术，而HES轻微的抗炎作用尚不足以对这么强烈的炎症反应产生显著的影响。二是本研究的样本量效能可能尚不足以检测细微的炎症因子差别。作者亦指出，HES的抗炎作用可能是剂量依赖的，该试验所使用的HES剂量平均为7.2±3.3ml/kg。然而，大剂量HES的使用是否带来肾功能和凝血功能的差异目前仍存在较大争议，尤其是在危重病患者如脓毒症人群中，人工胶体液的使用并未被认为能获得更大的益处，因此尝试利用大剂量HES来降低体外循环心脏手术患者的炎症反应是否值得进一步研究可能仍值得怀疑。

本研究的对照组为5%人血白蛋白，在重症患者中多项研究表明羟乙基淀粉与普通晶体液相比并无优势，反而增加肾功能损伤的风险。因此，探索与普通晶体液对比，羟乙基淀粉是否可产生具有临床意义的获益可能是更值得探索的问题，这一点作者也作为本研究的主要局限性进行了讨论。一项meta分析（Crit Care 2020; 24: 693）显示，与低分子量HES相比，平衡盐晶体液和白蛋白可降低脓毒症患者的死亡率，而低分子量HES的优势可能在创伤性脑损伤的患者中得到体现。在这一问题上，目前的研究似乎矛盾很多。新近两项研究显示，在腹部手术中目标导向的胶体液和晶体液在影响炎症反应方面并无差异，而出血性休克中乳酸林格液反而表现出更强的抗炎效应。而在心脏手术中，有研究显示HES与晶体液相比并不增加术后肾损伤的发生率，但也有研究认为与晶体液相比，HES与乳酸林格液相比并不能改变心脏手术患者的结局。

根据现有临床研究，似乎并没有依据证明羟乙基淀粉在炎症调控或脏器保护方面有何优势。体外循环心脏手术中液体种类的选择还需回归容量治疗的本身，而不是根据炎症调控或脏器保护。

编译：李鹏；评述：王嘉锋

原始文献： Lee MJ, Tannenbaum C, Mao G, et al. Effect of 6% Hydroxyethyl Starch 130/0.4 on Inflammatory Response and Pulmonary Function in Patients Having Cardiac Surgery: A Randomized Clinical Trial. Anesth Analg, 2021;133(4):906-914 .