EGFR突变的肺癌脑膜转移该如何治疗？

 前言：对于实体瘤来说，脑膜转移是灾难性的，一旦出现脑膜转移，患者不仅生活质量大受影响，生存时间也会大大缩短。三代药物出现后，这部分患者的治疗才迎来转机。近期，《Annals of Oncology》、《Journal of Thoracic Oncology》、《The Oncologist》等杂志相继发表了一代和三代TKI类药物治疗EGFR突变的脑膜转移患者的疗效及安全性，笔者总结这几项研究及既往的几项重磅研究，临床问答第二期，为您带来EGFR突变的脑膜转移的治疗。

问题1：一代药物效果如何？

一代药物通过血脑屏障能力较差，如果以药物在脑脊液/血液中的浓度来衡量，吉非替尼和厄洛替尼的这一参数仅仅为1.1%和3%左右，因此，理论上讲，一代药物并不是这部分患者理想的治疗选择。近期，《The Oncologist》杂志发表了一项厄洛替尼治疗脑膜转移患者的前瞻性II期临床研究¹。研究共入组21例患者(由于试验从2011年开始，因此早期入组了4例突变阴性的患者)，均基于脑脊液确认脑膜转移。患者接受厄洛替尼治疗后，中位PFS和OS仅为2.2个月和3.4个月；突变阳性的17例患者，中位PFS和OS仅为2.7个月和4.0个月。这样的数据很难令人满意。

厄洛替尼治疗脑膜转移患者的疗效

问题二：一代药物加量效果如何？

一代药物加量在部分患者中可以取得一定的疗效，既然常规剂量疗效较差，加量治疗效果如何呢？早在2015年就有学者探索了吉非替尼750mg或1000mg的大剂量治疗LM转移患者的有效性。这项研究共入组了3例和4例患者接受750mg或1000mg的治疗，尽管耐受性良好，全组仅仅1000mg剂量组出现1例剂量限制性毒性的患者，但整体的PFS和OS分别为2.3个月和3.5个月，和安慰剂基本相差无几²。

除此以外，一代药物的间断“脉冲式”大剂量给药在早年同样十分流行。既往一项小样本研究纳入9例有CNS转移的患者(脑实质和脑膜转移均允许入组)，给予厄洛替尼1500mg，每周一次的给药剂量，尽管耐受性良好，但全组患者的中位CNS-PFS和OS仅仅为2.7个月和12个月³。

问题三：奥希替尼治疗脑膜转移，效果如何？

去年10月份，JTO杂志公布了一项回顾性研究，探索了标准剂量奥希替尼治疗这部分患者的疗效。这项研究共计入组22例患者。数据显示，LM-ORR为55%，中位PFS和OS分别为11.1个月和18.8个月，尽管这一数据在数值上来说，与无LM转移的患者仍然有差异，但这仍然是一个十分重要的选择⁴；其实，早在2017年，《Targeted Oncology》的一项研究就已经探索过这一问题。这项研究共纳入22例患者(包括2例非经典突变患者)接受奥希替尼治疗(分别有17例、2例和1例患者接受常规剂量、160mg剂量和40mg剂量治疗)，发现全组的PFS和OS分别为17.2个月和18.0个月⁵。

标准剂量奥希替尼治疗的PFS和OS

问题四：奥希替尼加量可以给患者带来进一步获益吗？

一代药物加量不能给患者带来获益，那三代药物加量能否给患者带来获益呢？2019年12月，JCO杂志公布了BLOOM研究的第二部分结果——奥希替尼治疗脑膜转移的患者。由于该研究启动的时候，奥希替尼的最佳给药剂量尚未确定，因此，奥希替尼的给药剂量为160mg，每日一次，即翻倍的标准剂量。研究共入组41例患者，患者的PFS和OS分别为8.6个月和11.0个月，甚至在数值上差于80mg剂量组的患者⁶；上周，《Annals of Oncology》公布了一项II期临床结果，探索了奥希替尼160mg治疗BM和LM的患者，LM组共计入组40例患者，患者的中位PFS和OS分别为8.0个月和13.3个月。这项研究不管是在样本含量还是最终结果，与BLOOM研究都几乎一致⁷。

BLOOM研究第二部分的PFS和OS

问题五：T790M突变阴性的患者可以接受奥希替尼治疗吗？

在AURA1研究及近期发表在《Lung Cancer》杂志的TREM研究发现，奥希替尼治疗T790M突变阴性的患者可以带来5.0个月左右的PFS。那对于T790M突变且有脑膜转移的患者，奥希替尼治疗是否有效呢？上周，JTO的一项回顾性研究发现，奥希替尼不仅有效，且突变阳性和阴性患者的疗效竟然不存在差异⁸。这项回顾性研究共入组了351例脑膜转移的患者。T790M突变阳性和阴性的脑膜转移患者，中位OS分别为10.1个月和9.0个月，差异无统计学意义。这就提示，即使T790M突变阴性，奥希替尼也是可以考虑的治疗选择。

小     结

1. LM转移的患者接受一代TKI效果差；加量治疗可耐受，但效果仍然差；

2. 三代药物有效，但加量不能进一步提高疗效；

3. T790M突变阴性的患者，也可以尝试三代药物治疗。

进一步思考

思考一：为什么T790M突变阴性的患者接受治疗有效？

笔者认为，这可能和以下几个原因有关：首先，一代药物进入颅脑的效果较差，因此，CNS进展，包括脑膜进展的患者，可能是由于血脑屏障的存在，CNS内药物浓度不够导致的(笔者称其为物理耐药)，而并不是T790M突变导致的耐药(笔者称为生物学耐药)；此外，较低的突变丰度(可能这部分患者本身携带极低丰度的T790M突变，常规敏感度的检测方法难以识别，因此导致假阳性结果的出现)、液体活检的局限性(部分患者基于脑脊液或外周血检测T790M突变)和肿瘤的异质性同样是可能的潜在机制。但总体来说，奥希替尼作为一款靶向药物，如果没有EGFR突变这个“靶子”，应该不会有疗效。因此，所谓的阴性，应当是上述可能的原因导致的假阴性。

思考二：LM的患者，未来在哪里？

从上面几项研究不难看出，出现LM转移的患者，其PFS和OS相差无几，甚至有的研究中，两者差异仅在1个月之内，这提示我们对于这部分患者，一旦三代药物耐药，缺少有效的接力治疗。全脑放疗在LM转移的患者中疗效不佳；免疫治疗在驱动基因突变阳性的患者中同样疗效不佳，且在LM转移的患者中缺乏数据；鞘内注射作为有创手段，带来的获益十分有限；传统的细胞毒药物更是几乎无用武之地。期待抗体藕连药物能给这部分患者的治疗带来一定的改观。

PS：肿瘤领域研究进展众多，笔者难免有所疏漏。文章仅代表个人观点，仅用于学术交流，欢迎留言沟通。

参考文献：

1.     DOI:10.1634/theoncologist.2020-0640

2.     DOI:10.18632/oncotarget.2886

3.     DOI:10.1093/neuonc/nor12

4.     DOI:10.1016/j.jtho.2019

5.     DOI:10.1007/s11523-018-0581-2

6.     DOI:10.1200/JCO.19.00457

7.     DOI:10.1016/j.annonc.2020.06.017

8.     DOI:10.1016/j.jtho.2020.06.018

本文来源：肿瘤论坛，原创作者医者仁心(张波)