Nature子刊：把细菌改造为药物递送系统，有望攻克坚固的实体瘤

来源 | 医诺维

癌症作为威胁人类健康的"头号杀手"，癌细胞是一类生命力极为顽强的细胞，它们通过多种途径逃避机体免疫系统的追捕，不断增殖和扩散来扩展生存空间，不断变异来产生异质性以免被一网打尽。这些特征使得癌症成为了最难治愈的疾病之一。

迄今为止，由于难以穿透实体肿瘤细胞膜，因此无法有效地靶向关键癌症通路。当前的递送方法，例如脂质纳米颗粒、细胞穿透肽和抗体药物偶联物，由于进入细胞的能力差、无法特异性靶向癌细胞以及容易被细胞对外来入侵者的天然保护而降解，因此功效有限。

2021年10月21日，美国麻省大学和Ernest制药公司的研究人员在 Nature 子刊 Nature Communications 上发表了题为：Intracellular delivery of protein drugs with an autonomously lysing bacterial system reduces tumor growth and metastases 的研究论文。

该研究开发了一种无毒、基于细菌的递送系统——沙门氏菌，它不仅可以轻松进入细胞，而且可以专门针对癌细胞直接输送蛋白质（药物），且不影响健康细胞。一旦它的蛋白质有效载荷被传递，细菌就会清除，可以为目前无法治疗的癌症，如肝癌或转移性乳腺癌提供有效的靶向治疗。

该递送系统使用一种高度改良的沙门氏菌，菌株利用三个基因回路，能够精确控制药物生产、细胞侵袭和蛋白质释放，这种利用沙门氏菌的天然入侵和生存机制可以使治疗性蛋白质直接自主积累到癌细胞中。

早期的研究表明，沙门氏菌会在肿瘤中积聚，但不知道它们会侵入癌细胞。研究人员给小鼠注射细菌，使用荧光技术准确测量这种细胞渗透，研究发现，70%的沙门氏菌能侵入癌细胞内部。

70%的沙门氏菌能浸入癌细胞内部

在细菌浸入癌细胞后，当沙门氏菌首次裂解时，有效载荷蛋白被释放到癌细胞中，随着时间的推移，蛋白质分散到细胞质中，在那里它可以与其目标相互作用。

在小鼠模型中，研究人员测试了肝癌和三阴性乳腺癌。

在乳腺癌中，治疗14天后，小鼠的乳腺肿瘤体积比对照组减少了两倍，并且阻止了肺中已建立的转移灶的生长。

乳腺癌治疗

在两种肝癌模型中（BNL-MEA和Hepa），静脉注射沙门氏菌载体，使两种肝癌肿瘤的生长减少了47%和57%，治疗50天后，未观察到毒性作用。并且完全消除了一只小鼠的肿瘤，该小鼠在300多天内保持无病状态。

肝癌治疗

目前每年有84万名患者被诊断为不可手术切除的肝细胞癌，目前尚无治愈性治疗方法，只能有限度地提高生存率。用沙门氏菌治疗可能更安全、更有效。注射后7天，沙门氏菌从大多数器官中清除。此外，在健康组织中未检测到递送的蛋白质，并且未观察到毒性。在转移性乳腺癌模型中的功效表明沙门氏菌减少了肿瘤生长并阻止了转移，可用于治疗晚期疾病。

总之，这些结果表明，这种基于沙门氏菌的递送平台是一种有效的癌症疗法，可以为目前无法治疗的癌症，如肝癌或转移性乳腺癌提供有效的靶向治疗，并提高了癌症治疗的有效性和安全性。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-26367-9