饮食和补充长链ω-3脂肪酸作为认知障碍和阿尔茨海默病的调节因子

越来越多的文献研究了人饮食中的ω-3多不饱和脂肪酸（ω-3 PUFAs）与大脑结构和功能之间的关系。来自分子、流行病学、临床前和人体研究等多方面的证据阐明了膳食长链ω3多不饱和脂肪酸（LC ω-3 PUFAs）是改善认知下降和AD风险的介质。有鉴于此，将长链ω3多不饱和脂肪酸（LC ω-3 PUFAs）作为缓解认知障碍与阿尔茨海默病进展的治疗策略，其前景极具吸引力。本综述旨在总结观察性研究和临床试验中的证据，这些研究调查了LC ω-3 PUFAs 用于抵抗认知障碍和阿尔茨海默病未来风险的作用。本综述于2021年8月发表于欧洲营养杂志上。

研究方法：

搜索PubMed和Scopus数据库，使用“ω-3脂肪酸”、“阿尔茨海默病”和“认知”以及常见的变体作为关键搜素词。纳入标准包括：（1）RCTs或观察性研究：（2）受试者≥50岁；（3）调查食源性或补充ω-3 PUFAs 与认知功能或阿尔茨海默病相关的认知功能的生物标记之间的联系。排除标准包括：（1）体外或临床前研究，（2）非原创或非同行评审的出版物。没有设定初始出版日期的限制，所有截至2020年3月发表的研究都是符合标准的。然后将选定的研究汇编成表格，以简洁清晰的评估和比较参与者样本概况、方法和结果（见表1、2）。

研究结果：

观察性研究:

观察性研究的数据通常支持食源性LC ω-3 PUFAs摄入量与认知能力下降和AD风险之间的反比关系。《鹿特丹研究》（1997年）是对老年受试者群体（≥50岁）的最早综述。这项研究的数据显示，每日食用鱼量超过18.5克时，AD的相对风险（RR）为0.3。有趣的是，2009年后的一项后续研究报告了不同的结果，5395名受试者的鱼类、总ω-3、EPA和DHA摄入量与AD无关，尽管如此，这并不能排除早期饮食习惯在AD发展中的潜在相关性。 

进一步的研究报告了类似的结果，包括在Chicago Memory and Aging项目中使用的较小队列（n=815），其中每周食用一种或多种鱼的人群AD相对风险（RR）为0.4。尽管这一结果接近临界显著性（p=0.07），但总ω-3 PUFAs摄入量和阿尔茨海默病之间显著相关。这种关系在DHA摄入量中也有所体现，摄入量位于前三个五分位数的人群经多元校正后的相对危险度降至0.2。 

Schaefer等人后来在一项前瞻性研究中分析了Framingham心脏研究参与者的基线DHA，发现与下三个四分位数的参与者相比，上四分位数（平均每周三份鱼）观察者的全因痴呆相对风险为0.53。鱼类摄入量与血浆DHA水平显著相关，然而，一旦调整了血浆DHA水平，饮食鱼类与 DHA 摄入量和 AD 之间的关联就不显著了，这表明，DHA是鱼类影响阿尔茨海默病风险的主要成分。此外，鱼类DHA含量（脂肪酸百分比）在物种和全球区域之间的变化，可能会导致在观察性研究中得到结果的异质性，根据DHA含量对鱼类摄入量进行分组可能有助于减少这种异质性。 

总之，观察性研究支持LC ω-3 PUFAs对认知衰退和阿尔茨海默病的保护作用。不过观察性研究中的研究周期比临床环境中实际可达到的时间要长的多，这意味着，与增加LC ω-3 PUFAs摄入量的短暂反应相比，长期接触膳食LC ω-3 PUFAs才能在分析中表现出来。遗憾的是，本综述中确定的观察性研究是在欧洲和美国人群中进行的，可能无法推广到其他人群。 

未来的流行病学研究需要评估LC ω-3 PUFAs和它们通常一起食用的食物（如地中海饮食）之间的独特和相互联系，以及烹饪方法对LC ω-3 PUFAs功效的影响。如增加水果和蔬菜摄入量和减少饱和脂肪酸等，这些并行饮食参数也可能在大脑健康和LC ω-3 PUFAs的代谢效应中发挥作用。

临床试验：

1.认知测试

OmegaAD 试验是第一个研究LC ω-3 PUFAs对阿尔茨海默病患者认知功能影响的大型RCT试验。受试者被随机分组，进行为期12个月的ω-3 PUFAs胶囊（1700mg/天和600mg/天DHA）或6个月的安慰剂胶囊+6个月的ω-3 PUFAs胶囊的研究，在6个月和12个月时，使用精神状态检查（MMSE）进行评分。两组之间的得分没有统计学上的显著差异，但受试者中有32名MMSE评分>27分，被纳入轻微的AD亚组，干预组与安慰剂组相比，认知功能下降明显减弱。OmegaAD试验的进一步研究发现，通过ADAS-cog评分测量的认知能力的改善与血浆DHA的增加显著相关。

 Zhang等人研究了高剂量藻类来源DHA对轻度认知功能障碍患者认知功能的影响，在每天补充DHA 2000mg/天12个月后，干预组在智商、信息域和数字跨度方面取得了明显更高的分数。在其24个月后的补充论文中，作者发现干预组的言语、智商也有了显著提高。使用该剂量在轻至中度阿尔茨海默病（MMSE 14-26）患者中进行了试验，其对认知减退率（ADAS-cog和CDR）无显著影响。值得注意的是，该研究中使用的安慰剂之一为大豆油，其含有大量的ALA，作为LC ω-3 PUFAs的前体，可能有一部分ALA被合成为EPA或DHA，这可能对治疗效果产生了影响。

 Yurko-Mauro等人研究了补充DHA与年龄相关的认知能力下降（MMSE＞26）的情况。治疗24周后（900mg/天），干预组的配对联想学习错误明显少于安慰剂组，即时和延迟言语识别记忆也有所改善。这些改变与血浆DHA水平的升高显著相关，其中干预组的血浆DHA增加了两倍。并且，使用EPA-DHA组合补充剂和低剂量DHA补充剂治疗轻度认知障碍患者，他们的即时语言记忆也有所改善。关于治疗的时间和剂量，研究者建议持续时间 ≥ 5 个月及DHA 补充剂超过 900 毫克/天，才能对老年人群的认知能力产生显著影响。

 多项大规模试验（n=1600–3400）发现，包括阿尔茨海默预防试验 (MAPT) 和 Alpha Omega 试验，无论是那些有记忆问题的人还是那些被认为认知健康的人，其LC ω3 PUFA 与认知之间没有关联。尽管这些研究的样本量大且干预期长，但 LC ω3 PUFA 的剂量相对低于在该领域进行的其他试验。虽然这样更好地模拟了通过饮食可达到的 ω3 PUFA 水平，但使用更高补充剂量的研究，更一致地报告了 LC ω3 PUFA对MCI和有风险的老年人认知功能的显著影响。

Scheltens等人，将轻度 AD 患者（MMSE 20-26）随机分配，分别接受 1200毫克/天 DHA 和 300毫克/天 EPA 作为医疗补充饮料（Souvenaid）或等热量安慰剂饮料，持续 12 周。尽管控制组ADAS-cog 和 CIBIC 分数没有变化，但韦克斯勒记忆量表 (WMS-R) 延迟回忆评分有显著改善。对极轻微 AD 患者的亚组分析显示，对照组12 周后的即时言语回忆也有了显著改善。此后，对具有前驱期 AD 的类似人群（平均年龄 71 岁，平均 MMSE 26.7）进行了一项为期 24 个月的试验，以确定 Souvenaid 的长期影响，研究提示其对神经心理学测试组合的综合评分没有明显影响。 

Souvenaid 试验对 ω3 多不饱和脂肪酸与其他补充剂的组合提出了质疑。Shinto等人分析了 ω3 PUFA（675 mg/天 DHA ，975 mg/天 EPA）在添加和不添加 α-硫辛酸（600 mg/天）的效果，α-硫辛酸是一种有机硫化合物和抗氧化剂，与保护线粒体免受氧化损伤和炎症标志物的减少有关。尽管在可能为AD的受试者中，ADAS-cog 评分没有显著差异，但与安慰剂相比，ω3 和 ω3-α-硫辛酸组在 12 个月的试验期内，他们的日常生活活动 (IADL) 评分下降幅度显著较小。然而，仅在联合补充 ω3-α-硫辛酸的情况下观察到治疗组和安慰剂组的 MMSE 评分之间存在显著差异。这些结果表明，将硫辛酸与 ω3 PUFA 补充剂结合使用可能对迟发性 AD 病例具有生物学合理性。

生物学标记：

除了认知测试，许多研究还测量了生物学变化作为认知功能的指标。作为 OmegAD 研究的一部分，35 名 AD 受试者被随机分配至实验组（6个月补充 ω3 PUFA：1700 mg/天， DHA 600 mg/天 EPA））或安慰剂组。分别在基线和6个月时测试血浆样本的炎症标志物 IL-6、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 和可溶性白细胞介素-1 受体 II 型 (sIL-1RII)；通过腰椎穿刺提取脑脊液，并检测 IL-6、TNF-α、sIL-1RII 以及 tau 蛋白、过度磷酸化 tau 蛋白和 Aβ 肽，这些都是 AD 病理学的标志。基线时sIL-1RII 和 Aβ42 之间存在显著关联；但是尚未发现ω3 PUFA与任何生物标志物相关。

 一项脑灌注研究显示，在补充高剂量 ω3 PUFA（880 mg/天 DHA 和 1320 mg/天 EPA）6 个月后，受试者后皮质区的脑血流量和脑体积增加。而神经元组织损伤、脑萎缩和脑灌注不足与 AD 相关。尽管据报道，补充 18 个月高剂量 DHA 对减缓轻度至中度 AD 患者的脑萎缩速度没有统计学意义的影响，但最近的一项类似设计但具有更大的样本量的研究（n=219 vs 102) 确定了相同 DHA剂量（2000 mg/天）与 12 个月后受试者海马体积增加之间的联系。这些研究进一步支持 LC ω3 PUFAs作为早期干预措施的功效，并表明与血液和脑脊液分析物相比，大脑物理测量虽然耗时且昂贵，但提供了更可靠的测量数据。 

在OmegAD 试验的进一步研究中，174 名轻度至中度 AD 患者完成了两个连续6个月的补充期，分为两组：ω3/ω3 和安慰剂/ω3。安慰剂组 6 个月后血浆甲状腺素运载蛋白（一种被认为可以减少斑块形成的 Aβ 结合蛋白）水平显著降低，此时确定 DHA 和甲状腺素运载蛋白之间存在相关性（rho=0.17，p=0.03）。在12个月的随访中，两组均补充 ω3 PUFA 后，两组的血浆甲状腺素运载蛋白显著增加，此时确定 MMSE 评分与甲状腺素运载蛋白之间存在相关性（rho = 0.16，p = 0.03），同时与 ADAS-cog 分数呈负相关（rho = − 0.2，p = 0.02）。对 35 名受试者的脑脊液进行分析后发现在 ω3/ω3 治疗组中观察到的脑脊液甲状腺素运载蛋白的增加并不显著。该试验是少数提供证据表明ω3 PUFA 可以改善已确诊 AD 患者认知能力的试验之一。