Nature子刊:降解活性提高300倍的三价PROTAC降解剂

2021
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生物世界
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来源 | 精准药学

PROTAC(Proteolysis-Targeting Chimera)技术,通过把E3泛素连接酶目标蛋白联系在一起,导致目标蛋白的泛素化修饰,从而被蛋白酶体分解成多肽和氨基酸。目标蛋白被降解后,PROTAC会被释放重用,继续破坏目标蛋白。

相比于其他的药物和疗法,PROTAC有许多潜在的优势,比如其组织分布广泛,可以口服给药。相比于其他疗法(如细胞治疗、抗体药物等),PROTAC的生产流程更简单;相比小分子药物,PROTAC可以靶向其更多小分子药物无法靶向的靶点,产生更好的效果

最近几年,PROTAC技术飞速发展,已被证明是最具潜力、最有突破性的药物研发技术之一。

2021年10月21日,英国邓迪大学Promega公司的研究人员在 Nature子刊  Nature Chemical Biology 上发表了题为: Trivalent PROTACs enhance protein degradation via combined avidity and cooperativity 的研究论文。 该研究报道了一种 PROTAC分子设计的新策略 ,结果显示,一种包含3个蛋白结合域的三价分子SIM1能够更好地结合靶标蛋白,表现出更持久和更高的降解效率,产生更有效的抗癌活性。 76871635030859718 

PROTAC是一种双功能分子,它的一端与靶标蛋白结合,而另一端募集E3泛素连接酶,从而诱导靶标蛋白的泛素化,并被被蛋白酶体降解。 13881635030859972 

早前研究,一款名为MZ1的PROTAC分子能够通过VHL介导BET家族蛋白BRD4的降解;另一款名为MT1的BET抑制剂则能够与两个BRD4蛋白结合。根据BRD4-MZ1-VHL的晶体结构,研究人员设计出一种三价分子,携带两个与BET蛋白结合的结合域和一个与E3泛素连接酶结合的结合域。 61111635030860066 

经过筛选,作者得到了命名为SIM1的三价PROTAC分子。它与已有的二价PROTAC分子MZ1相比, 降解BRD2蛋白的活性提高了300倍。 55061635030860288 

而且在对BET抑制剂敏感的癌症细胞系中,SIM1能够更强效地诱导细胞凋亡。

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三价PROTAC分子更有效地诱导癌症细胞系的凋亡

研究人员认为,让PROTAC分子与靶标蛋白和E3连接酶形成稳定的三元复合体 (ternary complex) 是提高蛋白降解效力的关键。这一研究显示,三价PROTAC分子通过提高分子的亲和力 (avidity) 和协同性 (cooperativity) ,可以有效生成稳定的三元复合体,提高蛋白降解效率。 93001635030860504 

但三价PROTAC分子给化学合成带来更大挑战,而且分子量更大,其细胞渗透性和药代动力学特征可能受损。不过,这项研究表明这些挑战是可以克服的。三价PROTAC分子SIM1的细胞渗透性虽然比二价分子有所减弱,但具有更好的细胞活性,而且动物体内药代动力学特征也可以接受。 

论文链接:

https://www.nature.com/articles/s41589-021-00878-4

 

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关键词:
PROTAC,蛋白,分子,研究,三价

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