来源 | 精准药学

PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera）技术，通过把E3泛素连接酶和目标蛋白联系在一起，导致目标蛋白的泛素化修饰，从而被蛋白酶体分解成多肽和氨基酸。目标蛋白被降解后，PROTAC会被释放重用，继续破坏目标蛋白。

相比于其他的药物和疗法，PROTAC有许多潜在的优势，比如其组织分布广泛，可以口服给药。相比于其他疗法（如细胞治疗、抗体药物等），PROTAC的生产流程更简单；相比小分子药物，PROTAC可以靶向其更多小分子药物无法靶向的靶点，产生更好的效果。

最近几年，PROTAC技术飞速发展，已被证明是最具潜力、最有突破性的药物研发技术之一。

2021年10月21日，英国邓迪大学和Promega公司的研究人员在 Nature子刊  Nature Chemical Biology 上发表了题为： Trivalent PROTACs enhance protein degradation via combined avidity and cooperativity 的研究论文。 该研究报道了一种 PROTAC分子设计的新策略 ，结果显示，一种包含3个蛋白结合域的三价分子SIM1能够更好地结合靶标蛋白，表现出更持久和更高的降解效率，产生更有效的抗癌活性。  

PROTAC是一种双功能分子，它的一端与靶标蛋白结合，而另一端募集E3泛素连接酶，从而诱导靶标蛋白的泛素化，并被被蛋白酶体降解。  

早前研究，一款名为MZ1的PROTAC分子能够通过VHL介导BET家族蛋白BRD4的降解；另一款名为MT1的BET抑制剂则能够与两个BRD4蛋白结合。根据BRD4-MZ1-VHL的晶体结构，研究人员设计出一种三价分子，携带两个与BET蛋白结合的结合域和一个与E3泛素连接酶结合的结合域。  

经过筛选，作者得到了命名为SIM1的三价PROTAC分子。它与已有的二价PROTAC分子MZ1相比， 降解BRD2蛋白的活性提高了300倍。  

而且在对BET抑制剂敏感的癌症细胞系中，SIM1能够更强效地诱导细胞凋亡。

三价PROTAC分子更有效地诱导癌症细胞系的凋亡

研究人员认为，让PROTAC分子与靶标蛋白和E3连接酶形成稳定的三元复合体 （ternary complex） 是提高蛋白降解效力的关键。这一研究显示，三价PROTAC分子通过提高分子的亲和力 （avidity） 和协同性 （cooperativity） ，可以有效生成稳定的三元复合体，提高蛋白降解效率。  

但三价PROTAC分子给化学合成带来更大挑战，而且分子量更大，其细胞渗透性和药代动力学特征可能受损。不过，这项研究表明这些挑战是可以克服的。三价PROTAC分子SIM1的细胞渗透性虽然比二价分子有所减弱，但具有更好的细胞活性，而且动物体内药代动力学特征也可以接受。 

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41589-021-00878-4