JERP精彩论文 | FDA老药新用:COVID-19新靶标

2021
10/25

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医诺维
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目前COVID-19在全球肆虐,除了疫苗,全球尚无批准用于预防和治疗新冠病毒感染的特效药物。“老药新用”或许可以让我们从现有药物中发现更多价值,并减少药物研发的时间成本。在本研究中,来自加州大学圣迭戈超级计算机中心与神经科学系的科学家通过使用基于结构的药效基团建模和分子对接,筛选FDA批准的药物数据库,并找到了SARS-CoV-2病毒复制的重要蛋白NSP15的潜在抑制剂,有望用于预防和治疗COVID-19。

 
目前新冠病毒肺炎(COVID-19)疫情已致全球近五百万人死亡(图1),对全世界经济、公共卫生以及人们的生命健康带来严重威胁。由于COVID-19可能会伴随我们很长一段时间,如果这种病毒对疫苗和药物产生了耐药性,那么我们就需要有替代的其他药物。当前,除了在全世界广泛接种疫苗来预防病毒传播,对于感染者尤其是重症感染者,还迫切需要有效的治疗方法,来改善已感染患者的治愈率。  

 

 

图1 新型冠状病毒肺炎疫情实时大数据报告(截止到2021年10月16日,14:26)【数据与图片来源于实时更新:新型冠状病毒肺炎疫情地图 (baidu.com)


随着结构生物学对病毒结构的研究深入,科学家已经对病毒复制过程中的重要关键蛋白了解越来越多,针对这些蛋白的结构,若能设计与之特定结合的化合物,则能抑制这些蛋白的功能,从而抑制病毒的复制,基于这样的思路,科学家们确定了一些潜在的药物靶点。  

 
今年3月份,芝加哥大学Andrzej Joachimiak领导的研究小组发现并分析了几个关键的SARS-CoV-2病毒蛋白:NSP15、NSP3和NSP9(图2)。其中,NSP15是一种RNA尿苷酸特异性内切核糖核酸酶,在所有冠状病毒家族成员中都发现有NSP15样核糖核酸内切酶,可见这个蛋白具有高度保守性(例如,SARS-CoV和SARS-CoV-2的NSP15氨基酸序列比对显示88%的序列同源性和95%的序列相似性),也表明其功能对病毒的生命周期至关重要,使其成为药物开发的有效靶点。  


图2 SARS-CoV-2的复制-转录复合体 (A)非结构蛋白(Nsp)的示意图,据报道这些蛋白在病毒RNA复制的不同步骤中起作用 (B)参与病毒RNA复制的蛋白结构示意图,与图(A)对应(图片来自DOI: 10.3389/fmolb.2020.605236)


最近,来自加州大学圣迭戈超级计算机中心与神经科学系的科学家首先通过从RCSB蛋白数据库(RCSB PDB: Homepage)下载SARS-CoV-2 的NSP15核糖核酸内切酶(蛋白质数据库(Μ)ID:6WXC)与配体替吡嘧啶(5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶)复合物的晶体结构,再使用分子操作环境(Molecular Operating Environment(MOE;CCG,Montreal,Canada)),分析了NSP15与替吡嘧啶相互作用的关键结合位点的氨基酸残基,并采用结构的方法构建了NSP15药效基团模型。基于此药效基团,他们对2356种FDA批准药物的构象数据库进行了药效基团搜索,再通过匹配“结构功能中心”,确定了803种化合物。随后根据氢键的数量和最佳对接姿势中的疏水相互作用(至少有三个氢键和两个疏水作用)进行计算对接,从中选择了170种化合物。


接下来,他们使用MOE数据库对选定的化合物进行了聚类分析,通过检索确定了:

(1)含10种或以上化合物的3个主要集群;

(2)含少于10种化合物的几个集群(从9至2种);

(3)仅含1种化合物的36个单一集群。最后,运用分子动力学模拟(Molecular dynamics simulations, MD)确认其中20种为潜在NSP15抑制剂的化合物(图3,表1),可用于抗一系列病毒,包括人类免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒、流感和单纯疱疹病毒。其中一些还表现出对中东呼吸综合征、SARS-CoV和SARS-CoV-2的抑制活性。


图3 本研究主要方法与步骤:(1)药效基团模型构建与药物数据库检索(Pharmacophore model creation and search of drug database)(2)计算配对(Computional docking)(3)分子动力学模拟(Molecular dynamics simulaitons, MD)


表1 选定的已知抗病毒活性的化合物列表


研究人员将分别使用生物化学和细胞分析进一步研究这些化合物对NSP15的核糖核酸内切酶活性和SARS-CoV-2的病毒复制的影响。由于NSP15是干扰固有免疫应答的原因之一,因此,也需要运用动物模型开展体内研究来确定候选化合物的疗效、毒性和抗病毒机制(图4)。


图4. 通过数据库筛选,用计算机模拟获取候选化合物,再运用细胞(Ex Vivo)或动物(In Vivo)模型开展体内研究来确定候选化合物的疗效、毒性和抗病毒机制


结论与展望


鉴于COVID-19大流行的持续性和不确定性,快速开发有效的治疗方法仍然十分迫切。FDA批准的可抑制SARS-CoV-2感染药物的鉴定可带来希望。研究者们通过基于计算机筛选的方法确定了潜在的NSP15抑制剂。尽管本研究还存在一定的局限性,但从170种化合物中去寻找目标已极大缩小了范围,并节省了时间。其中21种化合物具有已知的抗病毒特性,有一些已被证实在体外能抑制SARS-CoV-2的复制。  

论文链接:

DOI:10.14218/JERP.2021.00032


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关键词:
NSP15,JERP,FDA,化合物,数据库,计算机,药效

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