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编译：天津医科大学第二医院心脏科
吕童莲
刘彤教授近几十年来，早期霍奇金淋巴瘤(ES-HL)的标准治疗方法是联合化疗和放疗。对于良性的ES-HL，目前两个周期的阿霉素、博莱霉素、长春碱和达卡巴嗪(ABVD)化疗和20 Gy涉及区域放射治疗(IFRT)，达到极好的5年生存率(90%无复发和总体95%)。现在研究重点是减少晚期毒性。以前，大范围放疗和较高的辐射剂量可以很好地控制疾病，但也会导致大量的二次癌症和心血管疾病(CVD)风险。最近，随机对照试验(RCTs)结合了临床危险因素和正电子发射断层扫描(PET)——一种反应的放射生物标志物——来识别那些可以使用较低初始治疗强度的患者，希望在不影响治疗的情况下减少远期毒性。英国国家癌症研究所淋巴瘤研究组RAPID试验是一项针对ES-HL的随机对照试验，旨在检测ABVD三个周期后氟脱氧葡萄糖- PET扫描完全代谢反应后的放疗遗漏情况。
Deauville评分为1-2的患者被随机分配到不进一步治疗(NFT)或区域放射治疗（IFRT）。考虑到所有随机分配的患者，两组之间3年无进展生存期(PFS)没有差异(NFT 90.8% v IFRT 94.6%，绝对下降3.8%，p =.16)。但是，仅考虑接受分配治疗的患者，放疗的获益是显著的(NFT 90.8% vs 97.1%， 绝对减少6.3%，p =.02)。EORTC/LYSA/FIL H10和GHSG H16试验进一步证实了放疗的益处。虽然PFS适用于评估3-5年霍奇金淋巴瘤(HL)治疗的疗效，但对放疗效果的整体评估需要考虑晚期毒性，在最初疾病控制方面与可能发生在5-10年以后放疗毒性间取得平衡。既往HL幸存者中，心源性死亡是与单器官放射暴露相关的主要死亡原因。虽然IFRT的心脏剂量低于广泛区域放疗，但是没有报道关于单个心脏亚结构接受IFRT剂量的详细描述，也没有对由此产生的心血管风险作出随机对照队列的任何预测。
该研究的目的是量化在最近随机对照试验中给予IFRT的ES-HL患者所接受的心血管辐射剂量，预测辐射相关心血管疾病的绝对风险。对这些风险的更深入了解将会改善当前放疗的个性化使用方法。
英国一项PET导向治疗ES-HL的随机试验中，预测了正电子发射断层扫描(PET)阴性患者接受3个周期的阿霉素、博莱霉素、长春碱和达卡巴嗪化疗后，化疗和广泛区域放疗的30年绝对心血管风险。
心脏和颈动脉辐射剂量和化疗暴露结合了确定的剂量反应关系和基于人群的死亡率和发病率。
根据144例PET阴性接受介入放疗的患者的个体化心血管剂量测量，平均心脏剂量为4.0 Gy (0.1-24.0 Gy)，双侧颈总动脉平均剂量为21.5 Gy (0.6-38.1 Gy)。平均预测30年辐射相关绝对心血管死亡率为0.56%(范围0.01%-6.79%;，67%的患者的0.5%和15%患者的1%)。而平均预测30年额外发病率为6.24%(范围为0.31%-31.09%; 58%患者5%。24%患者10%)。对于心脏病，30年放疗相关的绝对额外死亡率平均预测为0.42%(有纵隔受累者为0.79%，无纵隔受累者为0.05%)，卒中为0.14%。表1.所有PET阴性并完成剂量测定的患者(All),纵隔受累患者（Med+)和无纵隔受累患者(Med-)对全心、心脏亚结构和颈总动脉的Gy平均辐射剂量图1.接受放射治疗并完成剂量测量的PET阴性患者的心血管结构的平均剂量(Gy)分布(n=144)。全心，有纵隔受累者(深蓝色)，无纵隔受累者(浅蓝色)，(B)颈总动脉。PET，正电子发射断层技术。图2. PET阴性患者接受放射治疗并完成放射剂量测量的预测心血管死亡率(n=144)。(A)一般人群、单独接受ABVD化疗的患者和接受ABVD + IFRT的患者的心脏病或中风死亡的预测累积风险。累积风险考虑了非心血管原因死亡的竞争风险。(B)按疾病类别，与单独接受ABVD的患者相比，接受ABVD + IFRT的患者因心脏病或中风死亡的绝对额外风险。(C)与单独接受ABVD的患者相比，接受ABVD + IFRT的患者因心脏病死亡的绝对额外风险，按Gy的平均全心脏剂量分类。为了实现不同类别之间的可比性，每个类别的预测假设所有144名患者都接受了该类别的平均辐射剂量。(D)与单独接受ABVD的患者相比，接受ABVD + IFRT的患者在Gy中按双侧颈总动脉平均剂量类别预测中风死亡的绝对额外风险。为了实现不同类别之间的可比性，每个类别的预测假设所有144名患者都接受了该类别的平均辐射剂量。ABVD、阿霉素、博莱霉素、长春碱、达卡巴嗪;IFRT，涉及野外放射治疗;PET，正电子发射断层摄影术。图3. PET阴性患者接受放射治疗并完成剂量测量的30年放疗相关心脏病或中风的绝对额外风险预测(n=144)。死亡率用橙色线表示，发病率用黑色线表示。
(A)个体绝对额外风险。虚线对应中位额外风险(即，144名患者中排名72和73的平均)，死亡率为0.26%，发病率为3.61%。
(B)人口平均绝对额外风险。如果50%预测风险最低的PET阴性患者接受了辐照，虚线对应于辐照患者的人群平均值。本组接受过放射治疗的患者的平均额外死亡率为0.11%，发病率为1.79%。PET，正电子发射断层技术。
图4.接受放射治疗并完成放射剂量测量的PET阴性患者的心血管疾病预测发病率(n=144)。(A)一般人群、单独接受ABVD化疗的患者以及接受ABVD + IFRT的患者发生心脏病或中风的预测累积风险。累积风险考虑了非心血管原因死亡的竞争风险。(B)按疾病类别预测，接受ABVD + IFRT的患者与单独接受ABVD的患者相比，发生心脏病或中风的绝对额外风险。(C)与单独接受ABVD的患者相比，接受ABVD + IFRT的患者发生心脏病的绝对额外风险，按Gy的平均全心脏剂量分类。为了实现不同类别之间的可比性，每个类别的预测假设所有144名患者都接受了该类别的平均辐射剂量。(D)与单独接受ABVD的患者相比，接受ABVD + IFRT的患者卒中发生的绝对额外风险，按平均双侧颈总动脉剂量分类。为了实现不同类别之间的可比性，每个类别的预测假设所有144名患者都接受了该类别的平均辐射剂量。ABVD、阿霉素、博莱霉素、长春碱、达卡巴嗪表2.RAPID试验队列中，两个30 Gy IFRT的中位年龄(34岁)患者和既往36 Gy广泛区域放疗患者的30年死亡率和心血管疾病发生率的预测额外绝对风险总之，在RAPID中使用的IFRT治疗ES-HL可能会导致心血管疾病的长期风险小幅增加。然而，风险的大小差别很大，对于大多数患者来说，减少HL复发的好处远远大于CVD的风险。随着更现代的放疗技术，达到的心血管辐射剂量将导致比RAPID队列的预测风险更低。由于在诊断时就知道疾病的部位和纵隔受损伤的程度，因此可以在决定初始治疗策略时估计对心血管器官的辐射剂量，从而估计与辐射相关的CVD的风险。这种方法可以识别高危患者，由于可以预测辐射相关心血管风险，应该考虑单独化疗和新型放疗技术的治疗，如深吸气屏气技术和质子束治疗，可以最大限度地减少心脏暴露。随着认识的不断深入，包括所有相关风险在内的个性化评估将有助于确定对个体患者的最佳策略。
David J. Cutter, DPhil; Johanna Ramroth, DPhil; Patricia Diez ; Andy Buckle; Georgios Ntentas, DPhil ;Bilyana Popova; Laura Clifton-Hadley; Peter J. Hoskin, ; Sarah C. Darby; John Radford; Tim Illidge.Predicted Risks of Cardiovascular Disease Following Chemotherapy and Radiotherapy in the UK NCRI RAPID Trial of Positron Emission Tomography–Directed Therapy for Early-Stage Hodgkin Lymphoma. August 13,2021: DOI https://doi.org/10.1200/JCO.21.00
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