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硬膜外分娩镇痛与足月新生儿感染的关系——倾向性评分匹配队列研究

2021

10/25

古麻今醉

A-

A+

上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院

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前言：在美国每年有200多万妇女选择硬膜外分娩镇痛。而在中国，除了在包括上海在内的经济较富裕的地区硬膜外分娩镇痛率能达到50%至80%外，国内整体硬膜外分娩镇痛率仅10%。硬膜外分娩镇痛可以有效减轻分娩疼痛，但硬膜外分娩镇痛与产妇更高的产时发热有关，也有研究报道了硬膜外镇痛与新生儿败血症增加和新生儿抗生素治疗相关，但后者不具有推广性，硬膜外分娩镇痛与新生儿感染之间的关系仍尚未完全阐明。为此，《JAMA Network》杂志发表了题为《Evaluation of Epidural Analgesia Use During Labor and Infection in Full-Term Neonates Delivered Vaginally》的研究，检验硬膜外镇痛与新生儿感染高发生率相关的假设。

研究目的：此研究的目的是探讨硬膜外分娩镇痛与新生儿感染之间的关系

研究方法：

本试验经国际和平妇幼保健院(IPMCH)（中国上海）伦理委员会批准。研究调取了2013年1月1日至2018年10月31日在IPMCH经阴道分娩的足月妊娠妇女的电子医疗记录进行分析。其中排除了经产妇，早产、多胎或者有过死胎史的产妇，没有基线特征(如年龄、体重和身高)的记录或没有分娩摘要记录的也被排除在外。

根据患者意愿，研究对象分为硬膜外分娩镇痛组和非硬膜外分娩镇痛组。选择接受硬膜外分娩镇痛的妇女签署知情同意书后，当宫颈扩张3cm或更大时，应要求对无禁忌症(如凝血功能障碍)的产妇进行硬膜外镇痛。在L3-4或L2-3椎间隙进行无菌硬膜外置管。之后每小时评估并通过调整输注速率使麻醉平面维持在T10且运动阻滞程度达最小。助产士和产科医生随时就新生儿出现的任何不寻常的症状或体征进行评估检查并进行相应处理。

人口统计学数据如母亲年龄、身高、体重(分娩前7天内)、胎龄、胎次、B组链球菌状态(阳性、阴性或未知)、胎膜早破、合并症(如糖尿病、贫血、甲状腺功能障碍和高血压)、产程、产时发热、催产素的使用、产后出血(产后2小时内失血量≥500ml)，病理报告等和新生儿相关数据如新生儿体重、产后1分钟和5分钟Apgar评分、新生儿死亡率等均从医疗记录中获取。医疗资料报道的新生儿感染病例也被收集在内。

研究的主要结局指标为出生后3天内新生儿感染的发生率，包括新生儿败血症、新生儿不明原因感染、新生儿肺炎和新生儿坏死性小肠结肠炎（具体诊断标准见下）。次要结局指标为孕产妇和新生儿不良事件的发生率，包括孕产妇发热、组织学绒毛膜炎、产后出血和新生儿产后1分钟和5分钟Apgar评分＜8分。

在该研究中，为了排除潜在混杂变量的影响，构建了倾向性评分匹配队列。该队列中，绝对标准化差用来估计组间基线协变量之间的平衡，同时评估了两组孕产妇主要和次要结局的相对风险(RR)。假设检验为双侧，显著性设置为 0.05，采用Stata 15和R 22.0统计软件进行分析。

研究结果：

最终研究人群包括37 786名产妇，其中有19 968名妇女(52.8%)接受了硬膜外镇痛。倾向评分匹配前的数据显示，接受硬膜外镇痛的产妇B组链球菌阳性结果发生率和新生儿出生体重更高（表2）。在倾向评分匹配后，硬膜外镇痛组有15 386名新生儿和无硬膜外镇痛组有15 390名新生儿纳入新生儿结局的最终分析。结果显示与无硬膜外镇痛相比，硬膜外镇痛的使用与较高的新生儿感染发生率相关（RR：2.43；95%CI：2.11-2.78），包括更高的败血症发生率(RR 3.50;95% CI, 1.73-7.07)和非特异性感染率(RR 2.69;95% CI, 2.30-3.15)，而新生儿肺炎和新生儿坏死性小肠结肠炎发生率在两组间无明显差异（表3）。

同时，硬膜外镇痛的使用也与产妇更高的产时发热率(RR, 4.12;95% CI, 3.78-4.50)和组织学绒毛膜羊膜炎发生率(RR, 4.08;95% CI, 3.59-4.64) 有关（表4）。

倾向评分匹配后进行敏感性分析发现硬膜外镇痛与按年龄、BMI和年份分层的产妇新生儿较高的感染风险相关。

结论：足月初产妇阴道分娩时硬膜外镇痛的使用与新生儿感染风险增加相关；与产妇产时发热和组织性绒毛膜羊膜炎的高风险相关。

讨论：

在这项倾向评分匹配队列研究中，分娩时接受硬膜外镇痛的产妇与未接受硬膜外镇痛的产妇相比，新生儿感染的风险增加，新生儿败血症和新生儿非特征性感染的发生率更高。敏感性分析在年龄、BMI和年份方面得到了一致的结果。在调整产程后，硬膜外镇痛仍与新生儿感染的高风险相关

以往的研究发现，硬膜外镇痛与新生儿败血症评估和抗生素治疗的几率增加有关。然而，硬膜外镇痛与确诊败血症的风险增加无关，可能是由于新生儿败血症病例较少。在我们的研究中，硬膜外镇痛组中有674例，非硬膜外镇痛组中有278例发生了新生儿感染，而且研究队列中大约有50%的患者接受了硬膜外镇痛，组间的平衡有助于发现差异。

在出生后72小时内发生的败血症通常是由母亲向婴儿垂直传播造成的。由于难以获得用于细菌培养的血液或脑脊液，本研究中根据临床表现和实验室检测(即C反应蛋白、降钙素原和白细胞水平)诊断的新生儿不明原因感染，可能是感染或炎症反应的一个阶段，而不是决定性的感染，可归因于细菌性羊膜内感染或无菌羊膜内炎症。然而，新生儿感染发生的机制仍待进一步探索。

母体发热和绒毛膜羊膜炎与胎儿炎症反应和新生儿败血症有关。然而，许多研究表明胎盘炎症并不是感染的指标，胎盘炎症可能提示并可能引起硬膜外镇痛相关的产妇发热。在本研究中，我们将产妇发热和组织性绒毛膜羊膜炎作为次要结果进行了分析，结果显示硬膜外镇痛导致产妇产时发热的风险增加2.9- 14.5倍，表明产妇发热可能是硬膜外镇痛与新生儿感染之间的部分联系。此外，我们和其他人使用绒毛膜板的白细胞浸润作为组织学羊膜炎的标志;然而，在没有胎盘培养结果的情况下，我们不能确定在我们的研究中观察到的组织性绒毛膜羊膜炎是感染性的还是无菌性的炎症。

我们的研究也有一些局限性。首先，进行了胎盘组织学检查的产妇较少；其次，没有将剖宫产的产妇纳入本研究；第三，无法获得参与者阴道检查的确切数据；第四，阴道检查、使用催产素和器械分娩与新生儿感染的确切联系在本研究中没有被调查；此外，研究只包括了初产妇。

点评

上海交通大学医学院国际和平妇幼保健院麻醉科徐子锋团队的这项队列研究，探讨了分娩期间硬膜外镇痛与新生儿感染之间的关系。通过回顾37786名孕妇的电子病历，采用倾向评分匹配调整组间基线数据，以最小化混杂因素的影响。然后对使用和不使用硬膜分娩外镇痛的妇女进行新生儿感染的相对风险和次级结局的评估。最终明确足月初产妇阴道分娩时硬膜外镇痛的使用与新生儿感染风险增加相关。目前我国正在大力推广分娩镇痛，麻醉科医生的责任任重道远，需要更多基于人群的产科麻醉队列研究，以提高产妇分娩镇痛的质量和安全性。

编译：贾丽洁；审校：徐子锋

点评：姚尚龙

参考文献

1. Meng ML, Smiley R. Modern neuraxial anesthesia for labor and delivery. F1000Res. 2017;6:1211. doi:10.12688/f1000research.11130.1

2. Ravelli ACJ, Eskes M, de Groot CJM, Abu-Hanna A, van der Post JAM. Intrapartum epidural analgesia and low Apgar score among singleton infants born at term: a propensity score matched study. Acta Obstet Gynecol Scand. 2020;99(9):1155-1162. doi:10.1111/aogs.13837

3. Qiu C, Lin JC, Shi JM, et al. . Association between epidural analgesia during labor and risk of autism spectrum disorders in offspring. JAMA Pediatr. 2020;174(12):1168-1175. doi:10.1001/jamapediatrics.2020.3231

4. Newnham EC, Moran PS, Begley CM, Carroll M, Daly D. Comparison of labour and birth outcomes between nulliparous women who used epidural analgesia in labour and those who did not: a prospective cohort study. Women Birth. 2020;S1871-5192(20)30318-8. doi:10.1016/j.wombi.2020.09.001