“钻石”突变ALK又有新药啦！第四代靶向药震撼登场

在非小细胞肺癌中，大约3~13%的非小细胞肺癌患者出现ALK重排，化疗的客观缓解率仅为45%，这意味化疗仅对不到一半的患者起效。

十年前，第一款针对ALK重排的抑制剂克唑替尼问世，将客观缓解率提升至74%，为患者显著增加了治疗机会。在不到十年的时间里，非小细胞肺癌的ALK突变已经从一个几乎不了解的领域发展越来越清晰，尽管针对这一靶点的药物不如EGFR等靶点的靶向药物数量多，但整体来说，疗效都十分惊艳。

ALK阳性的患者是幸运的，因为针对ALK的靶向药有效率超高，副作用不大，一不注意肿瘤就给“吃没了”，ALK突变也因此被称为“钻石突变”。

ALK基因名片

全称：间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma kinase, ALK)

占比：占所有非小细胞肺癌诊断的3%至7%

突变原因：主要是EML4 和 ALK 两个基因分别位于人类 2 号染色体的 p21 和 p23 上。这两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白 EML4-ALK，这种融合基因能导致肿瘤的发生。

特点：

• 它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上；

• 其病理类型常常是腺癌，更具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌；

• 约 33% 非 EGFR 和 KRAS 突变的 NSCLC 患者会出现 EML4-ALK 突变；

• EML4-ALK 突变有很强的排他性，即当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异。

FDA批准的5款ALK突变靶向药

目前已获批的五款ALK-TKI药物中，最早获批的克唑替尼能将ALK阳性非小细胞肺癌患者的中位无进展生存期延长近5个月，布加替尼治疗的中位无进展生存期达到13.8个月，赛瑞替尼达到16.6个月，阿来替尼更是达到了惊人的34.8个月，成为ALK重排NSCLC一线治疗的首选药物！因此，对于未接受过治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者，艾乐替尼（阿来替尼Alectinib）被认为是最合适的一线治疗，如果出现不耐受，包括3/4级皮疹和血小板异常。可以更换为布加替尼。

针对肺癌ALK突变，五大新药横空出世

目前，我们在临床试验网站上查到ALK共有136项临床试验，其中93项是开放性的。在这些新药的临床研究中，已经有多款新型药物已经公布了卓越的临床试验数据，非常值得振奋和期待。

01

疾病控制率100%！国产二代ALK抑制剂复瑞替尼抗癌效果强劲

药品名称：丁二酸复瑞替尼（SAF-189s）

作用靶点：ALK/ROS1突变

药物介绍：SAF-189s是第二代ALK/ROS1的抑制剂，具有强大的入脑活性。

临床数据：

临床前研究表明，SAF-189s能够明显抑制ALK激酶活性，在ALK阳性肺癌、淋巴瘤中，显示了极强的体内抗肿瘤活性。

在一项 I/II 期研究中显示DCR（疾病控制率）达到了100%，ORR(客观缓解率)达到了81.8%。而对于出现脑转移的患者，ORR也能达到83.3%，副作用安全可控。

02

新一代ALK抑制剂恩沙替尼获批上市

药品名称：恩沙替尼

作用靶点：ALK

药物介绍：恩沙替尼是贝达药业自主研发的一种新型强效、高选择性的新一代ALK抑制剂，2020年11月在国内上市，用于接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

临床数据：

一项 “评价盐酸恩沙替尼（X-396）胶囊治疗克唑替尼耐药的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌患者疗效和安全性的II期单臂、多中心临床研究”的更新数据显示，接受盐酸恩沙替尼治疗的患者ORR为52.6%，疾病控制率为87.8%，中位PFS为11.2个月，颅内ORR为71.4%，颅内病灶控制率达95.2%。

03

“国药之光”！CT-707为ALK+患者带来新希望

药品名称：CT-707

作用靶点：ALK

药物介绍：CT-707是全新结构的二代ALK抑制剂。CT-707的目标人群是ALK阳性的非小细胞肺癌患者，包括初治患者及克唑替尼耐药和治疗不耐受的患者。

临床数据：

CT-707的Ⅰ期临床试验在北京协和医院进行，共招募13例患者，其结果显示，对于初治患者，450 mg剂量组患者客观缓解率达到87.5%，疾病控制率高达100%！

对于克唑替尼耐药的患者，300 mg剂量组患者的整体缓解率达到83.3%，疾病控制率同样高达100%！与同类ALK抑制剂相比，安全性更好。

04

第四代强效ALK抑制剂TPX-0131横空出世

药品名称：TPX-0131

作用靶点：G1202R，L1196M/G1202R

药物介绍：第四代ALK抑制剂。可克服多种ALK耐药突变，尤其是SFM G1202R和复合突变L1196M/G1202R。

临床数据：

临床前试验显示TPX-0131 对抗 G1202R 的效力是劳拉替尼的 100 倍以上。目前正在ALK+ 晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的 1/2 期 FORGE-1 临床试验中进行评估(NCT04849273) 。

05

第四代ALK抑制剂NUV-655即将进入人体试验

药品名称：NUV-655

作用靶点：G1202R ，G1202R/L1196M ，G1202R/G1269A 和G1202R/L1198F

药物介绍：NUV-655是第四代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂。这种新型的脑渗透性 ALK 选择性抑制剂可以克服目前可用疗法局限性。NVL-655 旨在在对第一代、第二代和第三代 ALK 抑制剂产生耐药性的肿瘤中保持活性，包括具有溶剂前沿 G1202R 突变或复合突变 G1202R / L1196M（“GRLM”）、G1202R / G1269A（“GRGA”）或 G1202R/L1198F（“GRLF”）。NVL-655计划于2022年上半年进入临床。

临床数据：

细胞试验表明，NUV-655能有效抑制EML4-ALK V1或V3的人细胞系和Ba/F3细胞。同时，对G1202R、G1202R/L1196M、G1202R/G1269A和G1202R/L1198F突变都高度敏感。动物研究中，NUV-655每日两次口服1.5mg/kg治疗，可使G1202R/L1196M突变的小鼠皮下移植瘤明显缩小。而洛拉替尼（每日两次口服10mg/kg，近似于人体剂量100mg，每日一次）治疗只能起到一定的抑制作用，小鼠肿瘤仍然增长。

除此之外，TQ-B3101，TPX-0005,恩曲替尼等多靶点抑制剂也在ALK+肺癌中显示出治疗潜力，我们期待更多的临床数据出炉！也希望广大的肺癌病友们能够靠着这些一代代的靶向药活过一个又一个五年！