世界首例猪肾移植到人体，暂未发现排斥反应！异种移植成真了？

10月19日，美国纽约大学朗格尼医学中心移植外科Montgomery教授团队将经基因改造的猪肾，移植到脑死亡患者中，暂未发现排斥反应，且患者异常的肌酐指标在移植后恢复至正常水平。   

该实验信息止于新闻通稿，尚未经过同行评议及学术出版。患者生前曾希望器官捐赠，但不适合传统的捐赠方式，因而家属在患者亡故后同意了该实验的进行。   

即便如此，本次实验的成功让移植学界振奋了对“异种移植”的信心。现代医学的进步总是让我们目不暇接。从何时起，我们对“猪肾”打起了主意？又准备走向哪里？ 

图. 供体“猪肾” 来源Joe Carrotta for NYU Langone Health/Handout via REUTERS 

“磨刀霍霍”向猪肾   

猪和人类有许多共同点，无论是生理上、解剖上，还是基因上，这让猪成为了肾脏移植（KTx）实验研究的最佳动物模型，乃至于距离替代人类肾脏仅一步之遥。   

1971年，Golby率先对已匹配的猪先进行双侧肾切除术，然后使用左肾进行原位肾移植和肾盂输尿管吻合术，从而制作了一个恒定的、可重复的实验模型。   

该研究发表之时，参考文献仅一篇。Golby详述了动物模型的解剖结构特征、手术方法，探讨了对猪围术期喂养以及并发症的观察。隔年，相关猪肾移植手术实验喷涌而出。 

   图. 从外科视觉对猪肾移植进行的实验研究 

根据Eur Surg Res发布的猪肾移植指南（2012年）的数据统计，自1963年以来，关于“猪肾移植“的研究多达1300多篇，但侧重于手术实践指导的研究仅13项。来源DOI: 10.1159/000343132   经过二十年的沉积，Yanaga的猪肾移植模型（1991）更加精细、完善，既可以做到完备的器官保存、免疫抑制，还可以防止氧自由基引起的再灌注损伤。   

随着围术期管理水平与生命支持技术的提高，猪肾移植技术在经历半个世纪的发展后，已无大忧。 

图. 猪体解剖结构图 Golby指出猪的解剖结构与人相似，手术难度较小。来源DOI: 10.1159/000343132 

跨越物种的“同化工程”   

将动物的器官移植到人身上，并非新鲜事。   

从狗血、羊血、羊胰腺，到黑猩猩的睾丸、卵巢、心脏，医生经过数百年的接力长跑，最终将目标锁定在猪身上。   近几十年来，随着猪基因工程和免疫抑制疗法的进步，猪心脏瓣膜也已成功用于人类；血液稀释剂肝素来自猪肠；猪皮移植物用于烧伤，中国外科医生使用猪角膜恢复视力。   连猪肾也在“同化”，这是怎么办到的？   当人的血液通过猪的血管时，猪的血管内皮细胞将会发生一连串排斥反应。   第一个也是最主要的反应是超急性排斥反应（HAR）。人与猪的不同之处在于，猪比人多一种蛋白酶，这种蛋白酶可以把“α-Gal”（α-半乳糖）置于存在于细胞表面的分支糖链上。我们的免疫系统可以把“α-Gal”作为攻击的信号。   

为了消除这个攻击信号，Revivicor公司通过CRISPR基因编辑方法，敲除了在猪细胞表面添加“α-Gal”的蛋白酶，让猪细胞不再表达“α-Gal”，从而克服了超急性排斥反应。   

转基因猪由此被赋予了“GalSafe猪”的名字。 

  图.GalSafe猪 来源. Revivicor官网   

2020年12月15日，美国FDA宣布GalSafe猪获批上市。这种家猪可能用于食品或人类治疗。新闻稿指出，这是 FDA批准的首个可以同时用于人类食物消费和作为潜在疗法来源的IGA动物，但尚未评估这些猪用作异种移植产品或植入人类受试者。 

10个月后，首例猪肾移植人体的“转基因猪”正是来自于Revivicor公司的GalSafe猪。   

United Therapeutics （Revivicor母公司）首席执行官 Martine Rothblatt 在一份声明中表示：“这是实现异种移植承诺的重要一步，在不久的将来，异种移植每年将挽救数千人的生命。”   

图. 转基因猪异种移植的流程图 为了避免其他免疫排斥反应，Revivicor公司还向猪添加了人类基因，以产生蛋白质CD46，用于调节免疫系统。来源Revivicor官网

现在转基因技术，已经深入到我们的生活。“转基因动物”除了可以食用外，也有很大潜力的医疗用途。

12月3-4日，由生物谷主办的 “2021基因治疗与核酸药物开发高峰论坛” 邀请国内外顶级大咖，为大家分享基因治疗相关的最新进展及市场动态！    

【参考文献】

M. Golriz H. Fonouni A. Nickkholgh,et al. Pig Kidney Transplantation: An Up-To-Date Guideline. Eur Surg Res 2012;49:121–129 Golby M, White HJ: The operation of orthotopic renal allografting in the pig and its complications. Br J Surg 1971;58:287–288. Mazzoni G, Di Martino C, Demofonti A, et al: Simultaneous allografts of both kidneys in pigs with different portal and caval venous drainage. Am J Surg 1972;124:39–42. Yanaga K, Makowka L, Shimada M, Lebeau G, Kahn D, Mieles LA, et al: Improved method of porcine renal allografting for transplantation research. J Invest Surg 1991; 4: 231–236. Swindle M: Swine in the Laboratory: Surgery, Anesthesia, Imaging, and Experimental Techniques, ed 2. Boca Raton, CRC Press, 2007.  CARLA K. JOHNSON. Pig-to-human transplants come a step closer with new test. [OL]Abc NEWS Lucander ACK, Nguyen H, Foote JB, Cooper DKC, Hara H. Immunological selection and monitoring of patients undergoing pig kidney transplantation. Xenotransplantation. 2021;28:e12686  Dekel, B., Burakova, T., Arditti, F. et al. Human and porcine early kidney precursors as a new source for transplantation. Nat Med 9, 53–60 (2003). Eikmans M, Gielis EM, Ledeganck KJ, et al. Non-invasive biomarkers of acute rejection in kidney transplantation: novel targets and strategies. Front Med. 2019;5:358.   

撰文 | R.   编辑 | Jennie