JCO：伊布替尼+利妥昔用于WM的iNNOVATE研究最终结果

研究共入组150例患者，伊布替尼+利妥昔单抗和安慰剂+利妥昔单抗各75例。患者具体情况如下

在中位随访50个月的最终分析中，伊布替尼+利妥昔单抗的中位PFS明显长于安慰剂+利妥昔单抗，分别为未达到和20个月，前者降低了75%的进展或死亡风险(HR=0.25; 95% CI, 0.15 - 0.42; P<0.0001)

预估54个月PFS率分别为68%和25%，而预估48个月PFS率分别为71%和25%。

重要的是，伊布替尼+利妥昔单抗对安慰剂+利妥昔单抗的PFS获益可以无视基因分型，例如MYD88^WT/CXCR4^WT基因分型患者中，伊布替尼+利妥昔单抗 VS 安慰剂+利妥昔单抗的54个月PFS率分别为70%和30%，而MYD88^L265P/CXCR4^WT的54个月PFS率分别为72%和25%；MYD88^L265P/CXCR4^WHIM的54个月PFS率分别为63%和21%。

此外不管哪种基因分型，伊布替尼+利妥昔单抗对安慰剂+利妥昔单抗的54个月和48个月预估PFS率均相似：MYD88^L265P/CXCR4^WT的48个月PFS率为79%和25%，而MYD88^L265P/CXCR4^WHIM的48个月PFS率为63%和21%，MYD88^WT/CXCR4^WT基因分型则分别为70%和30%。

同时，伊布替尼+利妥昔单抗对安慰剂+利妥昔单抗的PFS获益可以无视既往治疗情况：既往未经治疗WM患者的54个月PFS率均为无法评估，48个月PFS率分别为70%和32%；而对于经治患者，54个月PFS率分别为68%和20%，48个月分别为71%和20%。

除了基因分型和既往治疗情况不影响伊布替尼+利妥昔单抗的临床获益，联合方案还可以无视主要患者特征：在多数预先设定的亚组中，伊布替尼+利妥昔单抗较安慰剂+利妥昔单抗均可显著降低进展或死亡风险，预先设定的亚组包括经治患者的血清IgM水平、Hgb、IPSS WM评分和MYD88突变状态等亚组，和未治疗患者的多数亚组。

同PFS一样，中心实验室评估的ORR (92% vs 44%)和至缓解（≥MR）时间（中位1个月 vs 3个月）也是伊布替尼+利妥昔单抗高于安慰剂+利妥昔单抗。

≥PR率，伊布替尼+利妥昔单抗和安慰剂+利妥昔单抗分别为76%和31%（p<0.0001）。

伊布替尼+利妥昔单抗的缓解深度随着时间推移而增加，24个月为72%，而60个月为76%。并且无视基因分型和既往治疗状态，伊布替尼+利妥昔单抗较安慰剂+利妥昔单抗的缓解率都更高，至缓解时间也更快，例如，MYD88^WT/CXCR4^WT分型患者伊布替尼+利妥昔单抗和安慰剂+利妥昔单抗的缓解率分别为82%和56%，而MYD88^L265P/CXCR4^WHIM分别为100%和94%，MYD88^L265P/CXCR4^WT分别为48%和43%。

伊布替尼+利妥昔单抗较安慰剂+利妥昔单抗可带来持续的Hgb改善：基线期的Hgb分别为10.5g/dL和10.0g/dL，最终分析时则分别有77%和43%（P<0.0001）达到持续的Hgb改善。

IgM方面，两组的基线值分别为32.9g/L和31.8g/L，但伊布替尼+利妥昔单抗组在治疗的第一年便可观察到显著下降，且在56个月达到极值–33.5g/L；而安慰剂+利妥昔单抗组IgM的初始下降不明显，57个月时达到极值仅有–26.9g/L。

伊布替尼+利妥昔单抗和安慰剂+利妥昔单抗组中位OS均未达到(HR=0.81; 95% CI, 0.33-1.99; P=0.6430)，预估54个月OS率相似，分别为86%和84%

伊布替尼+利妥昔单抗和安慰剂+利妥昔单抗分别有12%和63%的患者接受了后续治疗，前者的中位TTNT明显长于后者，分别为未达到和18个月(p<0.0001)。

最终分析时，伊布替尼组中位治疗持续时间为48个月，而安慰剂组为16个月。

即使存在一些常见的合并用药（例如49%合并抑酸药、41%合并抗血小板药、24%合并抗凝药、40%合并降压药），伊布替尼联合利妥昔单抗治疗的耐受性整体良好。与伊布替尼+利妥昔单抗治疗相关的不良事件中，临床关注的最常见的≥3级不良事件为感染、贫血、房颤和高血压，且多会随着时间推移而降低。

伊布替尼+利妥昔单抗和安慰剂+利妥昔单抗组均报告了临床显著的生活质量改善，其中两组在EQ-5D-5L评分（51% vs 55%; P=0.652）和效用评分（utility score，47% vs 36%; P=0.168）的改善比例无显著差异，但前者在FACT-An评分方面更优，分别为75%和59%(P=0.039)，且在贫血分量评分也有优势(anemia subscale score, 67% vs 48%; P=0.025)。